Unge knoglemarvstransplantationer kan vende symptomer på Alzheimers sygdom

I et nyligt studie offentliggjort i tidsskriftet Science Advances brugte et team af kinesiske forskere musemodeller til at undersøge muligheden for at forynge immunsystemet gennem knoglemarvstransplantation fra unge mus for at bremse immunforsvarets aldring og potentielt bruge dette som en terapeutisk strategi mod Alzheimers sygdom.

Flere og flere undersøgelser peger på den rolle, som immunsystemdysfunktion spiller i patogenesen af Alzheimers sygdom. Det er blevet observeret, at omkring 50 % af generne forbundet med Alzheimers sygdom, såsom BIN1 (kodende for adapterprotein 1), CD33 (kodende for myeloidoverfladeantigen) og receptoren udtrykt på myeloidceller 2 (TREM2), er involveret i immunsystemprocesser.

Aldersrelateret nedgang i immunfunktionen resulterer i nedsat produktion af immunceller, nedsat diversitet i immunrepertoiret og ophobning af dysfunktionelle immunceller, et fænomen kendt som immun senescens. Immun senescens menes at være en drivkraft for systemisk aldring, herunder hjernens aldring, og øger modtageligheden for aldersrelaterede degenerative sygdomme såsom Alzheimers sygdom. Det er derfor tænkeligt, at foryngelse af immunceller kan have en positiv effekt på at bremse udviklingen af Alzheimers sygdom.

I det aktuelle studie brugte forskerne ni måneder gamle transgene Alzheimers-mus og transplanterede knoglemarv fra yngre (to måneder gamle) Alzheimers-mus ind i dem. I en kontrolgruppe fik musene transplanteret knoglemarv fra lignende ni måneder gamle mus.

Forskerne fremsatte hypotesen om, at hæmatopoietiske stamceller, som giver anledning til perifere immunceller, i knoglemarven hos unge mus kunne forynge senescente immunceller og give en potentiel terapeutisk strategi mod Alzheimers sygdom. Perifere blodmononukleære celler (PBMC'er) blev karakteriseret for at bestemme ændringer i genekspression af perifere immunceller.

Studier viser, at perifere lymfohæmatopoietiske celler restituerer cirka tre uger efter knoglemarvstransplantation. Forskerne fremsatte derfor en hypotese om, at anti-Alzheimer-effekterne ville være tydelige efter tre uger, og de udførte adfærdstests såsom Y-labyrinten og åbne felttests for at vurdere hjernens funktion.

PBMC'er blev analyseret for at vurdere effekten af gammel og ung knoglemarv på immuncellesammensætningen hos mus. Andelene af B-celler, T-hjælperceller, cytotoksiske T-celler, monocytter, makrofager, dendritiske celler, neutrofiler, basofiler og naturlige dræberceller blev bestemt.

Derudover blev der udført tests såsom amyloid β-fagocytose og cellulær debris-fagocytose for at evaluere monocytfunktionen. Hjernesektioner fra aflivede mus blev farvet til immunkemisk analyse og immunhistokemiske tests. Hjernesektioner blev farvet for amyloid β-plakker og neurodegeneration baseret på neuronal apoptose samt neuritab og -degeneration.

Hjernesnit blev også brugt til hjernevolumenanalyse og Western blotting for amyloid β og totalt amyloidprecursorprotein. Inflammatoriske faktorer såsom interleukin-10, interferon-γ og tumornekrosefaktor-α blev vurderet ved hjælp af enzymimmunoassay.

Total ribonukleinsyre (RNA) ekstraheret fra monocytter blev anvendt til kvantitativ revers transkriptionspolymerasekædereaktion (qRT-PCR), mens mikroglia blev anvendt til bulk-RNA-sekventering. Derudover blev plasmaproteomet vurderet ved hjælp af væskekromatografi-tandem massespektrometri.

Enkeltcelle RNA-sekvenseringsdata blev analyseret for celletypeidentifikation og differentiel genekspression, analyse af transkriptionsfaktorregulatoriske netværk, vurdering af cellulær kommunikation og berigelse af signalveje.

Undersøgelsen viste, at knoglemarvstransplantation hos unge signifikant reducerede neurodegeneration, amyloidplakbyrde og neuroinflammation, og forbedrede adfærdsmæssige defekter observeret i ældre musemodeller med Alzheimers sygdom. Øget amyloid β-clearance bidrog også til forbedringen af cerebral amyloidose.

Data fra enkeltcelle-RNA-sekventering indikerede, at ekspressionen af forskellige gener forbundet med Alzheimers sygdom og aldring blev genoprettet i forskellige immuncelletyper efter knoglemarvstransplantation hos unge. Desuden var cirkulerende niveauer af aldringsrelaterede sekretoriske proteiner lavere efter knoglemarvstransplantation.

Forskerne fandt, at blandt de differentielt udtrykte gener forbundet med aldring, viste Alzheimers sygdomsrisikogener den højeste ekspression i monocytter. Da cirkulerende monocytter kan fjerne amyloid β, kan aldersrelateret svækkelse af amyloid β-fagocytose af monocytter accelerere plakdannelse. Foryngelse af monocytter sammen med andre immunceller gennem ung knoglemarvstransplantation repræsenterer således en lovende terapeutisk strategi.

Afslutningsvis understøtter undersøgelsens resultater effektiviteten af ung knoglemarvstransplantation i regenerering af senescente immunceller, hvilket resulterede i reduceret neurodegeneration i en musemodel af Alzheimers sygdom. Forbedret monocytfunktion resulterede i øget amyloid β-clearance og reduceret neuroinflammation.

Adfærdsmæssige defekter observeret i en aldrende musemodel af Alzheimers sygdom blev også forbedret efter knoglemarvstransplantation fra unge mus. Samlet set tyder disse resultater på, at knoglemarvstransplantation af unge mus er en lovende strategi til behandling af Alzheimers sygdom.