Tvillingestudier afslører tidlige succeser i udviklingen af mRNA HIV-vacciner

Bestræbelserne på at skabe en HIV-vaccine er blevet bremset af vanskeligheder med at målrette neutraliserende antistoffer mod de korrekte steder på de forskellige HIV-varianter. Neutraliserende antistoffer er proteiner produceret af immunsystemet, der binder sig til virus, bakterier eller andre patogener og blokerer deres aktivitet.

De fleste nuværende tilgange er afhængige af opløselige proteintrimere af HIV-1-kappeglycoproteinet (Env), strukturer, der findes på virussens overflade, og som er essentielle for binding til og indtrængen i værtsceller. Disse bestræbelser fokuserer på at skabe stabile, naturligt udseende Env-trimere, der nøje efterligner virussens funktionelle spike og fungerer som et træningsmål for neutraliserende antistoffer, der potentielt kan målrette mod bevarede regioner, der er fælles for en bred vifte af HIV-varianter.

En række molekylært komplekse forhindringer har forhindret disse vacciner i at virke som tilsigtet. Selvom native trimerer inducerer antistofproduktion, er de ikke neutraliserende, og de har en tendens til at målrette dele af Env-trimerbasen, der ikke blokerer bindings- og indtrængningsfunktioner.

To nye studier offentliggjort i tidsskriftet Science Translational Medicine præsenterer resultater fra forsøg med mRNA-vacciner mod HIV.

Et team af forskere fra Scripps Institute har udviklet en mRNA-kodet HIV-vaccine, der dirigerer immunresponset væk fra ikke-målsteder og fokuserer på hæftnings- og indgangssteder.

I studiet "Vaccination with mRNA-Encoded Membrane-Bound HIV Envelope Trimer Induces Neutralizing Antibodies in Animal Models" genererede og sammenlignede forskerne mRNA-leverede versioner af den stabiliserede HIV Env-trimer (BG505 MD39.3) i opløselig og membranbundet form for at vurdere deres evne til at rette immunresponset mod målrettede steder af interesse.

I den opløselige version instrueres cellerne i at syntetisere trimere af HIV Env, som frigives til det ekstracellulære rum efter translation. Disse proteiner er ikke forankret til cellemembranen og flyder frit.

I den membranbundne version syntetiserer celler trimere af HIV Env, der er bundet til celleoverfladen via et transmembrandomæne.

Resultaterne viste, at den membranbundne HIV-kappetrimer fremkaldte neutraliserende antistoffer hos kaniner og primater (rhesusmakaker), som var bedre end den opløselige version af det samme antigen.

T-celleresponsanalyser viste robuste CD4+ T-celleresponser i begge mRNA-vaccinegrupper. CD8+ T-celleresponser blev detekteret hos de fleste dyr, der modtog den membranbundne mRNA-vaccine, og var praktisk talt fraværende i gruppen med den opløselige version, og binding til off-target-hukommelses-B-celler var mindre hyppig. Knoglemarvsprøver taget næsten et år efter immunisering viste persistente Env-specifikke plasmaceller.

Et klinisk forsøg udført af Fred Hutchinson Cancer Center har for første gang vist hos mennesker, at mRNA HIV-vacciner kan inducere neutraliserende antistoffer. Resultaterne viste, at mRNA-kodede membranbundne HIV-kappetrimere fremkaldte en neutraliserende antistofrespons hos størstedelen af deltagerne.

I det kliniske fase I-forsøg, "Vaccination with mRNA-Encoded Membrane-Bound HIV Envelope Trimers Induces Second-Tier Neutralizing Antibodies", udviklede forskerne tre vaccinekonstruktioner, der koder for stabiliserede HIV Env-trimere i enten opløselig eller membranbundet form. Den tredje version inkluderede en mutation, der interfererer med CD4-binding for at reducere uønskede konformationsændringer i trimeren.

Studiet involverede 108 HIV-negative voksne i alderen 18 til 55 år på 10 steder i USA. De modtog tre doser af en af seks vaccineregimer. Tre immuniseringer med membranbundne trimerer fremkaldte neutraliserende antistoffer hos 80% af deltagerne. Responsen viste sig efter den anden dosis og steg efter den tredje.

Header-antistoffer i serum forblev detektionsdygtige seks måneder efter den sidste vaccination. Antistofbinding til ikke-målrettede epitoper var højere i denne gruppe, og hyppigheden af binding af B-hukommelsesceller til de neutraliserende dele af Env-trimeren, der er ansvarlig for bindings- og indtrængningsfunktioner, var højere.

Der blev identificeret en sikkerhedsadvarsel: 6,5 % af deltagerne udviklede mild til moderat kronisk urticaria. Alle vaccineversioner var forbundet med denne hændelse. De fleste symptomer forsvandt eller forbedredes med antihistaminer, men to deltagere havde symptomer, der varede ved i mere end 32 måneder. Et alvorligt tilfælde af urticaria krævede kortvarig hospitalsindlæggelse.

Forfatterne konkluderer, at mRNA-vacciner, der koder for membranbundne HIV-trimere, er effektive til at fremkalde andenrangs neutraliserende antistoffer (HIV-resistente), varige B-celle-hukommelsesresponser og CD4+ T-celleaktivitet.

Selvom de genererede antistoffer stort set forbliver stammespecifikke, repræsenterer resultaterne af disse to publikationer vigtige skridt i udviklingen af en HIV-vaccine ved hjælp af mRNA-teknologi. Yderligere forskning i at øge den neutraliserende aktivitet vil være nødvendig for at opnå bred beskyttelse mod HIV.