Systematisk analyse af MUTYH-genvariationer hjælper med at vurdere risikoen for tyktarmskræft mere præcist

Gener gives i arv fra forældre og bestemmer træk som øjenfarve og højde, samt risikoen for visse sygdomme.

Selvom kræftassocierede gener som BRCA1 og TP53 er relativt velkendte, falder de fleste varianter ind under en generel kategori kendt som varianter af usikker klinisk betydning.

I øjeblikket har en person med en familiehistorie kun en begrænset chance for at bruge sine genetiske screeningsdata til at bestemme sin risiko for de fleste sygdomme.

En nylig undersøgelse fra Jacob Kitzmans laboratorium på University of Michigan Medical School afslører nye spor om risikoen forbundet med varianter i et gen, der er forbundet med tyktarmskræft, kaldet MUTYH, hvis normale funktion er at reparere DNA. Artiklen er offentliggjort i The American Journal of Human Genetics.

Varianter i MUTYH kan forårsage dannelse af unormale vækster i kroppen, især i tyktarmen, hvilket øger risikoen for dødelig tyktarmskræft.

Disse varianter er også ret almindelige: op til én ud af hver 50 personer i USA bærer risikovarianter af dette gen.

"Det er virkelig vigtigt at identificere den delmængde af mennesker, der har en arvelig familiær risikofaktor, fordi forebyggelse for dem kan være livreddende," sagde Kitzman, lektor i human genetik.

Ikke alle varianter eller mutationer er ens.

Nonsensvarianter er dem, der "bryder" genet, mens synonyme varianter ikke har nogen effekt og er godartede.

Såkaldte missense-varianter opstår, når en ændring i DNA-sekvensen resulterer i, at der dannes et andet protein.

For at studere disse varianter, i stedet for at oprette celle- eller dyremodeller med én variant ad gangen og studere eventuelle funktionelle ændringer, brugte teamet en blandet model, hvor de skabte alle mulige MUTYH-varianter og dannede et bibliotek på 10.941 varianter.

De brugte derefter en DNA-reparationssystemreporter til systematisk at måle funktionen af hver variant.

"Grundlæggende set indsatte vi en sensor for oxidativ skade i cellerne, der lyser grønt, hvis reparationen går godt, og ikke lyser grønt, hvis reparationsfunktionen er nedsat," forklarede Kitzman.

Derefter opdelte de cellerne i to kategorier: funktionelle og ikke-funktionelle.

Ved hjælp af denne metode var de i stand til tydeligt at adskille nonsensvarianter fra synonyme (tave) varianter.

De karakteriserede også en række missense-varianter, der faldt i mellemområdet med effekter, der ligger på et kontinuum af funktionalitet.

De bekræftede yderligere den kliniske betydning af disse MUTYH-mutationer ved at sammenligne dem med National Center for Biotechnology Information (NCBI) ClinVar-database, som indeholder varianter opdaget gennem genetisk testning og gennemgået af klinikere.

"Det viste sig, at nogle af mutationerne i MUTYH er almindelige i menneskelige populationer, og deres patogenicitet blev perfekt fanget af vores test," sagde Kitzman.

For eksempel svarer én variant i det mellemliggende område til en klinisk variant, der er kendt for sin senere debut og mildere form for polypudvikling.

Udover at give mere bevis for, hvad varianter med usikker betydning rent faktisk betyder, bemærker Kitzman, at denne form for funktionel analyse kan hjælpe folk med at træffe mere informerede beslutninger om sygdomsforebyggelse baseret på deres genetiske information.

"Genetiske test bliver mere og mere almindelige, og selvom vi kan læse bogstaver i en bog, ved vi ikke, hvordan vi skal omdanne dem til ord og sætninger, og hvordan vi skal forstå, hvad disse sætninger betyder," sagde Kitzman.

"Vi er nødt til at fortsætte med at finansiere grundforskning for at realisere reelle fordele, såsom evnen til at fortolke kræftrisiko ud fra resultater af genetiske tests, hvilket kan føre til livreddende forebyggelse."