Stamceller og deres exosomer: banebrydende tilgange til behandling af aldersrelaterede sygdomme

Forskere fra Tohoku Medical Megabank Organization på Tohoku University (Japan) har udarbejdet den hidtil mest omfattende gennemgang af brugen af mesenkymale stamceller (MSC) og deres exosomer (MSC-Exos) til at korrigere aldersrelaterede fysiologiske lidelser og behandle aldersrelaterede sygdomme. Arbejdet blev offentliggjort i tidsskriftet Stem Cell Research & Therapy og dækker data fra mere end 150 publikationer i løbet af de sidste fem år.

Hvorfor MSC'er og deres exosomer

Mesenkymale stamceller udvundet fra fedtvæv, knoglemarv, navlestrengsblod eller placenta er i stand til at:

• Differentierer i forskellige væv (knogle, fedt, brusk).
• Udskiller en bred vifte af trofiske faktorer (VEGF, HGF, IGF-1), der regulerer proliferation, angiogenese og immunrespons.
• Migrer til beskadigede områder via SDF-1/CXCR4-kemotaksi.

Deres exosomer (30-150 nm) bærer proteiner, lipider og mikroRNA'er, der replikerer de vigtigste virkninger af MSC'er uden risiko for tumorigenese, trombose eller immunkomplikationer.

Vigtigste anvendelsesområder

1. For tidlig ovariesvigt (POF)

• Prækliniske modeller: mus og rotter med kemo- eller stråleinduceret POF.
• MSC-mekanismer:
  • Stimulering af granulosa-celleproliferation via PI3K/AKT- og Wnt/β-catenin-signalvejene.
  • Reduktion af oocyt-apoptose ved undertrykkelse af PTEN/FOXO3a.
• Resultater: genoprettelse af østrogenniveauer, reduktion af follikulær atrofi og normalisering af menstruationscyklussen i modeller.
• Exosomer: leverer miR-21, miR-146a og miR-29, som undertrykker proinflammatoriske signaler (TGF-β1/Smad3) og beskytter follikulærcellen.

2. Alzheimers sygdom (AD)

• Modeller: APPSwe/PS1dE9 transgene mus og β-amyloid injektioner.

• MSC-handling:

  • Sekretion af neurotrofiner (BDNF, GDNF) og aktivering af PI3K/AKT-signalvejen, som beskytter neuroner mod apoptose.

  • Øget aktivitet af M2-fænotype mikroglia, hvilket accelererer fagocytose af β-amyloid.

• Exosomer:

  • Leverer mitokondrieforløbere og let-7, hvilket øger neuronal energimetabolisme.

  • Reducer τ-phosphorylering via SIRT1/AMPK-modulation.

• Effekt: forbedret hukommelse og indlæring i en labyrintopgave og en reduktion af β-amyloidaflejringer med 40-60%.

3. Åreforkalkning

• Præklinisk: ApoE–/– og LDLR–/– mus på en fedtrig kost.
• MSC og exosomer:
  • Reducerer ekspressionen af VCAM-1, ICAM-1 og MCP-1 gennem undertrykkelse af NF-κB.
  • Stimulerer angiogenese i den iskæmiske ekstremitet på grund af VEGF og Ang-1.
• Resultat: reduktion i mængden af aterosklerotiske plakker med 30%, forbedring af blodgennemstrømningen og reduktion af systemisk inflammation.

4. Osteoporose

• Modeller: ovariektomiserede rotter og gamle mus.
• MSC: Aktiver Runx2-, OPG/RANKL- og Wnt-signalering for at forbedre dannelsen af knoglematrix.
• Exosomer: beriget med miR-196a, miR-21, miR-29b, øger osteoblastproliferation og mindsker osteoklastaktivitet.
• Resultater: stigning i knoglemasse og -styrke på 25-35 % sammenlignet med kontrolgruppen.

Fordele og udfordringer

Fordele ved exosomer

• Ingen risiko for teratom og immunafstødning.
• Nem standardisering af avl og opbevaring.
• Evne til at krydse blod-hjerne-barrieren.

Nøgleopgaver

1. Målretning: modifikation af exosomoverfladen med ligandpeptider (RGD-motiv) eller antistoffer til levering til specifikke væv.
2. Farmakokinetik: undersøgelse af cirkulationstid og organfordeling ved hjælp af in vivo-metoder (MRI, fluorescens).
3. Skalering: Udvikling af GMP-protokoller til exosomproduktion med ensartet kvalitet og potens.
4. Sikkerhed: Langtids toksikologiske studier i store dyr for at evaluere akkumulering og virkninger af akkumuleret materiale.

Udsigter til klinisk oversættelse

Forfatterne forudsiger, at kliniske forsøg med MSC-Exos til behandling af aldersrelaterede lidelser vil begynde inden for de næste 3-5 år:

• POF: tidlige fase I/II-forsøg til evaluering af fertilitetsgenoprettelse hos kvinder med kemoterapiinduceret POF.
• AD: Fase II-studie af kognitiv funktion hos patienter i tidlig fase.
• Osteoporose og lemmeriskæmi: vurdering af knoglestyrke og sårheling.

I diskussionen fremhæver forfatterne flere hovedpunkter:

• Fordele ved exosomer i forhold til celler:
  "MSC-exosomer kombinerer det terapeutiske potentiale af MSC'er i sig selv med forbedret sikkerhed og standardisering," bemærker Dr. Katsuki Yamanaka. "De deler sig ikke eller danner tumorer, hvilket gør dem mere forudsigelige i klinisk brug."

• Behovet for målretning og forkonditionering:
  "For at maksimere effektiviteten og minimere bivirkninger er vi nødt til at skræddersy exosomoverfladerne til specifikke væv og forvarme MSC'erne under milde stressforhold, så exosomerne bærer forbedrede beskyttelsessignaler," siger medforfatter professor Hiroto Nakamura.

• Potentiale i kombinationstilgange:
  "Kombination af MSC-exosomer med småmolekylære lægemidler eller penetrerende træningsprotokoller kan give en synergistisk effekt i aldersrelaterede sygdomme," tilføjer Dr. Ayako Sato.

• Klinisk oversættelsesperspektiv:
  "Vi er på nippet til at lancere de første fase I-forsøg med exosomer til behandling af for tidlig ovariesvigt og osteoporose," annoncerer hovedforfatter Dr. Takeshi Iwakura.

Disse kommentarer fremhæver, at på trods af opmuntrende prækliniske resultater afhænger succesen med den kliniske anvendelse af MSC-exosomer af at adressere udfordringerne med målrettet levering, standardisere fremstillingen og bekræfte sikkerheden i store forsøg.

Ifølge forfatterne vil tværfagligt samarbejde mellem cellebiologer, bioingeniører og klinikere muliggøre hurtig og sikker introduktion af MSC-exosomer i terapeutiske protokoller for at bekæmpe virkningerne af aldring.