Proteiner i blodet kan advare om kræft mere end syv år før den diagnosticeres

I et nyligt studie offentliggjort i tidsskriftet Nature Communications undersøgte britiske forskere sammenhænge mellem 1.463 plasmaproteiner og 19 kræftformer ved hjælp af observations- og genetiske tilgange hos deltagere fra UK Biobank. De fandt 618 protein-kræft-associationer og 317 kræftbiomarkører, herunder 107 tilfælde opdaget i de syv år før kræftdiagnosen.

Proteiner spiller en nøglerolle i de fleste biologiske processer, herunder kræftudvikling, og nogle er kendte risikofaktorer eller biomarkører for kræft. Mens tidligere undersøgelser har identificeret individuelle proteiner forbundet med kræft, muliggør nye multiplex proteomikmetoder samtidig vurdering af proteiner i stor skala, især dem, der forbliver uudforskede i forbindelse med kræftrisiko.

Prospektive studier står over for udfordringer på grund af konfounding og bias, men genetiske variationer, der påvirker proteinniveauer, giver yderligere beviser. Genetiske prædiktorer, især cis-pQTL'er (protein quantitative trait loci), giver robuste beviser for sammenhænge mellem proteiner og kræft. Integration af observationelle og genetiske tilgange øger sandsynligheden for at identificere proteiner, der kan være årsagssammenhængende med kræftudvikling og -progression.

Denne kombinerede tilgang hjælper med bedre at forstå kræftbiologi, identificere terapeutiske mål og opdage diagnostiske biomarkører. Derfor anvendte forskerne i dette studie en integreret multi-omics-strategi, der kombinerede prospektive kohorte- og exomanalyser, for at identificere proteiner, der potentielt er involveret i kræftætiologi.

Studiet anvendte data fra UK Biobank, en prospektiv kohorte på 44.645 voksne (efter eksklusioner) i alderen 39-73 år med en median opfølgningstid på 12 år. Deltagerne gennemgik en vurdering, der omfattede et spørgeskema, antropometriske målinger og blodprøveindsamling. Plasmaprøver blev analyseret ved hjælp af Olink Proximity Extension Assay for at kvantificere 1463 proteiner. Data om kræft- og dødsfald blev indhentet via link til nationale registre. Exomsekventeringsdata blev brugt til at undersøge genetiske sammenhænge med proteinniveauer.

Resultater og diskussion Observationsanalyser omfattede 4921 kræfttilfælde med en medianalder på 66,9 år. Personer, der udviklede kræft, viste sig at have højere alder, højere niveauer af afhængighed og en familiehistorie med kræft sammenlignet med den samlede analysestikprøve. Kvinder med kræft havde færre børn, tidligere menstruation, højere niveauer af postmenopausal status, brug af hormonbehandling og ingen brug af p-piller.

I alt 371 proteiner viste signifikante associationer med risikoen for mindst én kræfttype, hvilket resulterede i 618 protein-kræft-associationer. Af disse associationer var 304 associeret med proteiner beriget med mRNA-ekspression i kandidatvæv eller celler af kræftoprindelse. De fleste associationer blev fundet for proteiner associeret med hæmatologiske kræftformer med høj mRNA-ekspression i B-celler eller T-celler, men associationer blev også fundet med proteiner med høj mRNA-ekspression i forskellige andre væv, såsom lever, nyre, hjerne, mave, lunge, tyktarm, spiserør og endometrium.

Hæmatologiske maligniteter, herunder non-Hodgkins lymfom (NHL), diffust stort B-celle non-Hodgkins lymfom (DLB-celle non-Hodgkins lymfom), leukæmi og multipelt myelom, tegnede sig for mere end halvdelen af de identificerede associationer.

Signifikante associationer omfattede TNFRSF13B og SLAMF7 med risiko for multipelt myelom, PDCD1 og TNFRSF9 med risiko for NHL, og FCER2 og FCRL2 med risiko for leukæmi. Derudover er der fundet associationer med leverkræft (f.eks. IGFBP7 og IGFBP3), nyrekræft (f.eks. HAVCR1 og ESM1), lungekræft (f.eks. WFDC2 og CEACAM5), spiserørskræft (f.eks. REG4 og ST6GAL1), kolorektal kræft (f.eks. AREG og GDF15), mavekræft (f.eks. ANXA10 og TFF1), brystkræft (f.eks. STC2 og CRLF1), prostatakræft (f.eks. GP2, TSPAN1 og FLT3LG), endometriekræft (f.eks. CHRDL2, KLK4 og WFIKKN1) og æggestokkræft (f.eks. DKK4 og WFDC2).

Der blev fundet færre associationer for kræft i bugspytkirtlen, skjoldbruskkirtlen, melanom eller læbe- og mundhulen. Analyser af pathways tydede på, at det adaptive immunrespons kan spille en rolle i hæmatologiske kræftformer. Minimal heterogenitet blev fundet efter stratificering af associationer efter køn.

I alt 107 protein-kræft-associationer forblev signifikante syv år efter blodprøvetagning, og genetiske analyser understøttede 29 af dem. Derudover blev fire associationer understøttet af både langtidsdata (>7 år) og analyser, herunder cis-pQTL og exome protein genetiske scores (exGS): NHL var associeret med CD74 og TNFRSF1B, leukæmi med ADAM8 og lungekræft med SFTPA2. Resultaterne identificerede 38 proteiner forbundet med kræftrisiko, som også er mål for aktuelt godkendte lægemidler, hvilket indikerer deres potentiale til terapeutisk anvendelse til at reducere kræftrisiko.

Selvom dette er det største kohortestudie, der undersøger cirkulerende proteiner og kræft, var analysen begrænset til baseline-proteinniveauer, hvilket kan have ført til en undervurdering af risici på grund af middelværdibias-regression. Der var også begrænset styrke for sjældne kræftformer og underrepræsenterede populationer, hvilket krævede yderligere studier i forskellige kohorter.

Afslutningsvis identificerede undersøgelsen adskillige sammenhænge mellem blodproteiner og kræftrisiko, hvoraf mange blev opdaget op til syv år før kræftdiagnosen. Genetiske analyser bekræftede deres potentielle rolle i kræftudvikling. Derudover kan resultaterne hjælpe med at identificere proteiner, der kan fremme tidlig opdagelse af kræftstadier hos personer i risikozonen, hvilket giver lovende biomarkører til tidlig diagnose og forbedrede patientresultater.