Ny molekylær teknologi målretter tumorer og 'dæmper' to sværtbehandlelige onkogener

Forskere ved University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center har udviklet et "to-i-et"-molekyle, der samtidig kan deaktivere to ekstremt vanskeligt angribende kræftgener, KRAS og MYC, og direkte levere lægemidler til tumorer, der udtrykker disse gener. Fremskridtet er særligt lovende til behandling af historisk vanskeligt behandlede kræftformer.

Den nye teknologi involverer en unik sammensætning af inverse RNA-interferens (RNAi)-molekyler, der har vist en bemærkelsesværdig evne til at co-silencing muterede KRAS og overudtrykte MYC. RNA-interferens er en cellulær proces, hvor små interfererende RNA'er (siRNA'er) selektivt slukker for eller "silencing" muterede gener. Co-silencing resulterede i en op til 40 gange forbedring i hæmningen af kræftcellers levedygtighed sammenlignet med brugen af individuelle siRNA'er.

Laboratorieresultaterne blev offentliggjort i Journal of Clinical Investigation.

"At målrette to onkogener samtidigt svarer til at angribe to af kræfts akilleshæle på én gang, hvilket har et enormt potentiale," sagde Chad W. Pecot, MD, korresponderende forfatter til artiklen og professor i medicin ved UNC School of Medicine. "Vores inverse molekyle repræsenterer proof of concept for dobbelt silencing af KRAS og MYC i kræft og er en innovativ molekylær strategi til at målrette ikke kun disse to gener, men to gener efter eget valg, hvilket er meget lovende."

Muteret KRAS og MYC kan i fællesskab fremme og opretholde aggressiv tumorprogression gennem flere mekanismer, herunder stimulering af inflammation, aktivering af kræftcelleoverlevelsesveje og undertrykkelse af celledød.

KRAS-mutationer findes i næsten 25 % af alle humane maligniteter og er almindelige i nogle af de mest almindelige kræftformer. MYC betragtes også som et centralt onkogen og er dysfunktionelt i cirka 50-70 % af kræftformer. Adskillige undersøgelser har vist, at inaktivering af MYC signifikant undertrykker tumorprogression, hvilket gør det til et meget attraktivt terapeutisk mål.

"MYC synes at være næsten lige så vigtigt som KRAS, men der findes ingen succesfulde lægemidler, der er målrettet mod MYC," sagde Pecot, medleder af Lineberger Cancer Therapy Program og direktør for RNA Discovery Center ved UNC. "Vores undersøgelse er en af de første, der i dybden karakteriserer de terapeutiske implikationer af at målrette begge gener samtidigt. Vi har også skabt det første 'to-i-et'-molekyle, der kan inaktivere både KRAS og MYC."

Fordi de fleste kræftformer er afhængige af flere genetiske mutationer, eller drivere, for at overleve, er teknologien særligt værdifuld til at målrette to centrale drivere samtidigt. Den har et særligt potentiale, når begge mål, som MYC og KRAS, er afgørende for en kræftcelles evne til at overleve, men historisk set har været vanskelige at målrette med lægemidler. Pecot bemærkede, at de unikke designfunktioner gør det muligt allerede at tænke på at inaktivere tre mål samtidigt. "Mulighederne er uendelige," siger han.

Denne opdagelse bygger på et relateret resultat fra Pecots laboratorium, offentliggjort i juni i Cancer Cell, som beskrev en mekanisme til at målrette et lægemiddel mod en specifik variant af KRAS, kendt som KRAS G12V. Nu har Pecot og hans kolleger udviklet et RNAi-molekyle, der kan undertrykke alle KRAS-mutationer, der findes i kræft.

Selvom denne bredere tilgang er mindre specifik end den tidligere metode, der er rettet mod KRAS G12V, har den potentiale til at behandle en langt større gruppe af patienter, herunder dem med de mest almindelige KRAS-mutationer, der findes i lunge-, tyktarms- og bugspytkirtelkræft. Tilsammen vil disse kræftformer tegne sig for næsten en halv million nye tilfælde i USA i år, ifølge American Cancer Society.

"Alt i alt er dette endnu et godt eksempel på RNA-terapi, der udvikles på UNC gennem RNA Discovery Center," sagde Pecot. "Disse fremskridt kan bringe reelt håb til patienter med KRAS-relaterede kræftformer."