Ny familie af stoffer viser lovende resultater i behandlingen af parasitære orme

Et internationalt forskerhold ledet af University of Toronto har opdaget en familie af naturlige forbindelser med potentiale til at skabe nye og mere effektive behandlinger mod parasitiske orme. Disse forbindelser blokerer en unik metabolisk proces, som ormene bruger til at overleve i den menneskelige tarm.

Jordbårne parasitorme forårsager kaos i udviklingslande i troperne. Infektion med disse parasitter forårsager utilpashed, svaghed, underernæring og andre invaliderende symptomer og kan forårsage fosterskader hos børn og hæmme deres vækst.

Jordbårne parasitære orme inficerer mere end en milliard mennesker verden over, hovedsageligt i fattige samfund i udviklingslande, der mangler omfattende sundheds- og sanitetssystemer. Parasitterne bliver mindre modtagelige for de få tilgængelige antihelminthiske lægemidler, så der er et presserende behov for at finde nye forbindelser.

Taylor Davie, førsteforfatter af studiet og kandidatstuderende ved Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research ved University of Toronto

Undersøgelsen blev offentliggjort i dag i tidsskriftet Nature Communications.

Mange arter af parasitiske orme tilbringer det meste af deres livscyklus inde i en menneskelig vært. For at tilpasse sig tarmmiljøet, især manglen på ilt, skifter parasitten til en type stofskifte, der er afhængig af et molekyle kaldet rhodokinon (RQ).

Parasitten kan overleve inde i sin menneskelige vært i mange måneder ved hjælp af en RQ-afhængig metabolisme.

Forskerholdet besluttede at fokusere på den parasitiske orms adaptive metaboliske proces, fordi RQ kun findes i parasittens system; mennesker producerer eller bruger ikke RQ. Derfor vil forbindelser, der kan regulere produktionen eller aktiviteten af dette molekyle, selektivt dræbe parasitten uden at skade den menneskelige vært.

Forskerne screenede naturlige forbindelser isoleret fra planter, svampe og bakterier på modelorganismen C. elegans. Selvom denne orm ikke er en parasit, er den også afhængig af RQ for at kunne omsættes, når der ikke er ilt tilgængeligt.

"Dette er første gang, vi har været i stand til at lede efter lægemidler, der specifikt er rettet mod disse parasitters usædvanlige metabolisme," sagde Andrew Fraser, studiets hovedforsker og professor i molekylær genetik ved Donnelly Center og Temerty School of Medicine.

"Denne screening blev muliggjort af vores gruppes og andres nylige fremskridt inden for brugen af C. elegans til at studere RQ-afhængig metabolisme, samt vores samarbejde med RIKEN, et af Japans største forskningsagenturer. Vi screenede deres bemærkelsesværdige samling af 25.000 naturlige forbindelser, hvilket førte til opdagelsen af en familie af benzimidazolforbindelser, der dræber orme, der er afhængige af denne type metabolisme."

Forskere foreslår en flerdosisbehandling af en nyopdaget familie af forbindelser til behandling af parasitære orme. Mens enkeltdosisbehandling er mere bekvemt for massebehandlingsprogrammer med lægemidler, ville et længere behandlingsprogram være mere effektivt til at dræbe parasitterne.

"Vi er meget tilfredse med resultaterne af den undersøgelse, som vi brugte vores bibliotek til," sagde Hiroyuki Osada, professor i farmaci ved Shizuoka Universitet og direktør for kemisk biologi-gruppen ved RIKEN Center for Sustainable Resources.

"Undersøgelsen demonstrerer styrken ved screeningsmetoden, som i dette tilfælde giver forskere mulighed for at screene et meget stort antal molekyler inden for en koncentreret samling af naturprodukter. Screeninger er meget effektive, hvilket er nøglen til at adressere presserende forskningsspørgsmål af global betydning som dette."

De næste skridt for forskerholdet inkluderer at forfine den nye klasse af hæmmere gennem yderligere in vivo-testning med parasitiske orme, der skal udføres af Kaisers laboratorium ved Universitetet i Basel i Schweiz, og fortsætte med at søge efter forbindelser, der hæmmer RQ.

"Denne undersøgelse er kun begyndelsen," sagde Fraser. "Vi har fundet adskillige andre meget potente forbindelser, der påvirker denne metabolisme, herunder for første gang en forbindelse, der blokerer ormenes evne til at producere RQ. Vi håber, at vores screeninger vil hjælpe med at udvikle lægemidler til behandling af vigtige patogener rundt om i verden."

Denne forskning blev støttet af Health Institutes of Canada og European Molecular Biology Organization.