Naturligt peptid viser potentiale som nyt knoglereparationsmiddel

Forskere fra Birmingham har vist, at PEPITEM, et naturligt forekommende peptid (lille protein), lover som et nyt terapeutisk middel til behandling af osteoporose og andre knogletabssygdomme, med klare fordele i forhold til eksisterende lægemidler.

PEPITEM (Peptide Inhibitor of Trans-Endotelial Migration) blev først identificeret i 2015 af forskere fra University of Birmingham.

Nylige undersøgelser offentliggjort i Cell Reports Medicine viser for første gang, at PEPITEM kunne bruges som en ny og tidlig klinisk intervention til at vende aldersrelaterede muskuloskeletale sygdomme, med data, der viser, at PEPITEM forbedrer knoglemineralisering, -dannelse og styrke og reverserer knogletab i dyremodeller af sygdom.

Knogle bliver konstant dannet, ombygget og ombygget gennem hele livet, og op til 10 % af menneskelig knogle udskiftes årligt gennem en kompleks interaktion mellem to typer celler – osteoblaster, som danner knogler, og osteoklaster, som nedbryder knogler. Forstyrrelser i denne omhyggeligt koordinerede proces er ansvarlige for sygdomme som osteoporose og leddegigt, som er karakteriseret ved overdreven knogleødelæggelse, eller ankyloserende spondylitis, som involverer unormal knoglevækst.

De mest almindeligt anvendte behandlinger for osteoporose (bisfosfonater) retter sig mod osteoklaster for at forhindre yderligere knogletab. Selvom der er nye "anabolske" midler, der kan fremme ny knogledannelse, har de begrænsninger i klinisk brug, med teriparatid (et parathyroidhormon eller PTH) kun effektivt i 24 måneder, og romosozumab (et anti-sklerostin-antistof) forbundet med kardiovaskulær sygdom. -vaskulære begivenheder.

Der er derfor et klart behov for at udvikle nye terapier til at stimulere knoglereparation ved aldersrelaterede muskel- og skeletsygdomme, hvoraf osteoporose er den mest almindelige.

Forskere ledet af Dr. Helen McGettrick og Dr. Amy Naylor, herunder Dr. Jonathan Lewis og Catherine Frost fra Institute of Inflammation and Aging ved University of Birmingham, og Dr. James Edwards fra Nuffield Department of Orthopaetics, Rheumatology and Musculoskeletal Sciences ved University of Oxford, begyndte at undersøge de potentielle terapeutiske virkninger af PEPITEM under disse tilstande.

PEPITEM er et naturligt forekommende kort protein (peptid), der produceres i kroppen og findes cirkulerende i alle mennesker i lave niveauer.

Resultaterne af undersøgelsen viste, at PEPITEM regulerer knogleombygning, og at øget mængde i kroppen stimulerer knoglemineralisering i "unge knogler", som ikke er i en sygdom eller præ-osteoporotisk tilstand, og at dette fører til øget knoglestyrke og tæthed, svarende til nuværende standardlægemidler (bisfosfonater og PTH).

Men en nøgletest for et potentielt nyt terapeutisk middel er dets evne til at målrette mod den naturlige reparationsproces, der er kompromitteret af alder eller inflammatorisk sygdom.

Her viste forskere, at administration af supplerende PEPITEM begrænsede knogletab og forbedret knogletæthed i dyremodeller af overgangsalderen, en almindelig årsag til osteoporotisk knogletab hos mennesker. Deres undersøgelser viste også lignende resultater i modeller for inflammatorisk knoglesygdom (arthritis), hvor PEPITEM reducerede knogleskader og erosion signifikant.

Disse resultater blev understøttet af undersøgelser med humant knoglevæv fjernet fra ældre patienter under ledkirurgi. Disse undersøgelser viste, at celler fra ældre voksne reagerer på PEPITEM ved signifikant at øge modningen af osteoblaster og deres evne til at producere og mineralisere knoglevæv.

Deres arbejde med celler og vævskulturer viste, at PEPITEM har en direkte effekt på osteoblaster og stimulerer knogledannelsen ved at øge osteoblastaktiviteten frem for deres antal. Yderligere undersøgelser identificerede NCAM-1-receptoren som en specifik receptor for PEPITEM i osteoblaster og antydede kraftigt, at NCAM-1-β-catenin-signalvejen er ansvarlig for stigningen i osteoblastaktivitet. Denne receptor og pathway er forskellig fra tidligere beskrevne PEPITEM-receptorer i andre væv.

Forskere undersøgte også virkningerne af PEPITEM på osteoklaster og knogleresorption. Her viste undersøgelser i mus, at PEPITEM signifikant reducerede antallet af osteoklaster, hvilket førte til nedsat knoglemineralresorption. Efterfølgende påviste forskere, at reduktionen i osteoklastaktivitet er resultatet af et opløseligt stof frigivet lokalt til knoglevæv af osteoblaster "aktiveret" af PEPITEM.

Dr. Helen McGettrick sagde: "Mens de mest almindeligt anvendte lægemidler, bisfosfonater, virker ved at blokere virkningen af osteoklaster, virker PEPITEM ved at flytte balancen til fordel for knogledannelse uden at forstyrre osteoklasternes evne til at resorbere beskadiget eller svag knogle. Væv gennem normal knogleombygning."

Helen Dunster, forretningsudviklingschef, som har overvåget den intellektuelle ejendom, der er forbundet med PEPITEM i de sidste otte år, sagde: "PEPITEM er genstand for en række patentfamilier relateret til dets aktivitet inden for inflammation og immunmedieret inflammatorisk, knogler og relateret til fedmesygdomme, såvel som dem, der består af mindre farmakoforer af PEPITEM."