Når det betyder noget, hvor du fik dit gen fra: Hvordan 'forældreoprindelse' ændrer vores træk

Det samme DNA-bogstav kan opføre sig forskelligt afhængigt af om det kommer fra din mor eller far. Dette kaldes forældre-af- origin-effekten (POE). Et klassisk eksempel er prægning: i nogle dele af genomet er det kun den moderens eller faderlige kopi af et gen, der fungerer. En ny undersøgelse i Nature viser, at sådanne effekter har betydelige effekter på vækst, stofskifte og andre komplekse træk – og det gjorde det hos hundredtusindvis af mennesker, selv uden deres forældres DNA.

Hvorfor er dette vigtigt?

De fleste genetiske studier antager en simpel model: effekten af en variant afhænger kun af, hvor mange kopier af den du har (0, 1 eller 2) - og det er ligegyldigt, hvem du har arvet disse kopier fra. Men naturen spiller nogle gange et mere subtilt spil. Ifølge evolutionens "forældrekonflikt"-hypotese er faderlige alleler mere tilbøjelige til at "presse" afkom til at vokse sig højere og forbruge ressourcer, mens moderlige alleler er mere tilbøjelige til at bevare dem. Hvis dette er sandt, burde vi se modsatrettede effekter af "mors" og "fars" varianter i træk relateret til vækst og stofskifte. Indtil nu har der været få overbevisende data om en bred vifte af træk: biobanker har deltagernes genotyper, men normalt ikke deres mødres og fædres genotyper.

Hovedtricket: Sådan forstår du, hvor en allel kommer fra, uden forældrenes genotyper

Forfatterne foreslog en elegant metode med "surrogatforældre". Først syr de menneskelige kromosomer sammen i to lange haplotype-"bånd" - traditionelt den "venstre" og "højre" halvdel af genomet. Derefter finder de ud af, hvilket af disse bånd der oftest falder sammen med en gruppe slægtninge på moder- eller fædrelinjen. Til dette bruger de:

• match på X-kromosomet hos mænd og mitokondrie-DNA (altid maternelt) for at markere "moderens side";
• information om kønsforskelle i søskendes rekombinationskort for at mærke regioner som moderlige eller faderlige;
• interkromosomal "fasering" på tværs af regioner, der deles med fætre/kusiner i biobanken.

På denne måde var de i stand til at bestemme forældrenes oprindelse af alleler for 109.385 deltagere i den britiske biobank – uden en enkelt forældregenotype. De verificerede derefter resultaterne i den estiske biobank (op til 85.050 personer) og den norske MoBa-kohorte (42.346 børn med deres forældre).

Hvad var det præcist, du ledte efter?

Holdet udførte to store genomscanninger:

1. 59 komplekse træk (højde, kropsmasseindeks, type 2-diabetes, blodlipider osv.) - en sammenligning af, hvor meget stærkere hver variant er, hvis den arves fra moderen versus faderen.
2. >14.000 pQTL - genetiske påvirkninger af blodproteinniveauer.

Målet: at finde områder, hvor "mors" og "fars" kopier producerer forskellige effekter, endda modsatte.

Vigtigste resultater

• Mere end 30 robuste POE-signaler blev fundet på tværs af egenskaber og proteiner, med en betydelig andel i vækst/IGF-1 og metabolisme (f.eks. type 2-diabetes og triglycerider). På mere end en tredjedel af loci var virkningerne af "mors" og "fars" alleler i modsatte retninger, præcis som forudsagt af konflikthypotesen.
• Valideringen præsterede imponerende: ≈87 % af de testede associationer blev bekræftet i uafhængige kohorter.
• Den forældreløse tilgang skalerer til biobanker: den øgede den britiske biobank-stikprøve til ~109.000 personer, og kombineret med replikationer gav den en analyse af op til 236.781 deltagere.

Hvad betyder dette i praksis?

• Medicinsk genetik. For en række træk kan forudsigelser fra polygene modeller forbedres ved at tage højde for, hvem allelen er arvet fra. Forestil dig to personer med identiske varianter, men den ene har fået "risikoen" fra sin mor, den anden fra sin far. Deres faktiske risici kan variere, især for metaboliske fænotyper.
• Udviklingsbiologi. I reelle data fra mennesker ser vi tegn på en langvarig evolutionær "forhandling" mellem forældrestrategier: vækst, energi, reserver. Dette er ikke bare "lærebogs"-prægning; nogle POE'er opstår uden for de klassiske prægede klynger, hvilket antyder yderligere mekanismer (regulering i trance, miljømæssige påvirkninger, forældrenes opdragelse).
• Biobanker og epidemiologi. Der er opstået værktøjer til at lære POE i store datasæt, hvor familiære genotyper ikke er tilgængelige. Dette baner vejen for at revurdere kendte GWAS-signaler set fra maternelle/paternale effekter.

Vigtige ansvarsfraskrivelser

• Selvom en del af POE kan forklares ved prægning, er ikke alt det – miljømæssige kanaler (forældreomsorg, intrauterine faktorer) er også mulige. Det er vanskeligt at adskille dem fuldstændigt, selv med nye metoder.
• Effekterne, som i konventionelle GWAS, er små i størrelse: de er streger i et polygenisk billede, ikke "skæbneskift".
• Metoden kræver god fasopdeling og et tilstrækkeligt antal slægtninge i databasen; i populationer, hvor biobankerne er mindre, kan det være vanskeligere at "mærke" forældre.

Hvad er det næste?

Integrer POE i polygene risici for specifikke sygdomme (type 2-diabetes, dyslipidæmier) og test om dette forbedrer risikostratificering i klinikken. 2) Korreler POE-loci med vævsspecifikke prægnings-, methylerings- og ekspressionskort for at forstå mekanismen. 3) Udvid tilgangen til mere forskelligartede populationer, hvor beslægtelsesmønstre og allelfrekvenser er forskellige.

Konklusion

Dette arbejde viser overbevisende, at det i menneskelig genetik ikke kun er sættet af alleler, der betyder noget, men også hvor de kommer fra. For en række nøgleegenskaber, fra højde til lipidmetabolisme, ændrer forældrenes oprindelse virkelig ligningen. Og nu har vi en massiv måde at forklare dette på - selv når forældrenes genotyper ikke findes nogen steder.