Metformin genovervejet: Hjernevejen ligger til grund for dens antidiabetiske effekt

Selvom metformin har været den primære behandling for type 2-diabetes i mere end 60 år, har forskere stadig ikke en fuld forståelse af præcis, hvordan det virker.

Forskere ved Baylor College of Medicine har sammen med internationale kolleger opdaget en hidtil ukendt aktør, der medierer de klinisk signifikante virkninger af metformin: hjernen. Ved at identificere hjernens rolle i metformins antidiabetiske virkning har forskerne åbnet op for nye muligheder for mere effektiv og præcis diabetesbehandling.

Undersøgelsen er offentliggjort i tidsskriftet Science Advances.

"Det er længe blevet antaget, at metformin sænker blodsukkerniveauet primært ved at hæmme dets produktion i leveren. Nogle undersøgelser har antydet en effekt gennem tarmen," sagde hovedforfatter Dr. Makoto Fukuda, adjunkt i pædiatri (afdeling for ernæring) ved Baylor College of Medicine.

"Vi besluttede at studere hjernen, fordi den er anerkendt som en vigtig regulator af glukosemetabolismen i hele kroppen. Vi ønskede at finde ud af, om og hvordan hjernen er involveret i metformins antidiabetiske virkninger."

Holdet fokuserede på et lille protein kaldet Rap1, som findes i en specifik region af hjernen kaldet den ventromediale hypothalamus (VMH). Forskerne fandt ud af, at metformins evne til at sænke blodsukkeret i klinisk relevante doser afhænger af deaktivering af Rap1 i denne hjerneregion.

For at teste dette brugte Fukuda og hans kolleger genetisk modificerede mus, der manglede Rap1 i VMH. Disse mus blev fodret med en fedtrig kost for at efterligne type 2-diabetes. Når lægemidlet fik lave doser metformin, sænkede det ikke glukoseniveauet. Andre diabeteslægemidler, såsom insulin og GLP-1-agonister, fortsatte dog med at virke.

For yderligere at bekræfte hjernens rolle injicerede forskerne mikrodoser af metformin direkte i hjernen hos diabetiske mus. Resultatet var en betydelig reduktion i blodsukkerniveauet – selv ved doser, der var tusindvis af gange lavere end dem, der typisk tages oralt.

"Vi undersøgte også, hvilke celler i VMH der er involveret i metformins virkning," sagde Fukuda. "Vi fandt ud af, at SF1-neuroner aktiveres, når metformin kommer ind i hjernen, hvilket indikerer, at de er direkte involveret i lægemidlets virkningsmekanisme."

Ved hjælp af hjerneskiver registrerede forskerne den elektriske aktivitet af disse neuroner. Metformin aktiverede de fleste af dem, men kun i nærvær af Rap1. Hos mus, der manglede Rap1 i disse neuroner, havde metformin ingen effekt, hvilket viser, at Rap1 er nødvendigt for, at metformin kan "tænde" disse hjerneceller og sænke glukoseniveauet.

"Denne opdagelse ændrer den måde, vi tænker på metformin," siger Fukuda. "Det virker ikke kun i leveren og tarmene, men også i hjernen. Vi fandt ud af, at mens leveren og tarmene kræver høje koncentrationer af lægemidlet, reagerer hjernen på meget lave doser."

Selvom få antidiabetiske lægemidler påvirker hjernen, viser denne undersøgelse, at den udbredte metformin gjorde det hele tiden.

"Disse resultater åbner døren for nye diabetesbehandlinger, der er direkte rettet mod denne hjernevej," siger Fukuda.
"Derudover er metformin kendt for at have yderligere gavnlige virkninger, såsom at bremse hjernens aldring. Vi planlægger at undersøge, om den samme Rap1-signalvej i hjernen er ansvarlig for disse virkninger."