Nye publikationer
Membrankolesterol: et nyt mål i kolorektal cancer
Sidst revideret: 09.08.2025
Alt iLive-indhold gennemgås medie eller kontrolleres for at sikre så meget faktuel nøjagtighed som muligt.
Vi har strenge sourcing retningslinjer og kun link til velrenommerede medie websteder, akademiske forskningsinstitutioner og, når det er muligt, medicinsk peer reviewed undersøgelser. Bemærk at tallene inden for parentes ([1], [2] osv.) Er klikbare links til disse undersøgelser.
Hvis du mener, at noget af vores indhold er unøjagtigt, forældet eller på anden måde tvivlsomt, skal du vælge det og trykke på Ctrl + Enter.
Kolorektal cancer (CRC) er ofte forbundet med mutationer i APC-suppressorgenet, hvilket fører til ukontrolleret aktivering af Wnt-signalering og tumorvækst. I en ny gennemgang i Trends in Pharmacological Sciences beskriver Cho et al., hvordan APC-defekter resulterer i ophobning af frit kolesterol på cellemembranen, hvilket ved at ændre de fysisk-kemiske egenskaber af lipid-dobbeltlaget forstærker Wnt-signalering via nøglemediatoren Dishevelled (Dvl) og transkriptoren β-catenin.
Hvad sker der på membranniveau?
Regulering af kolesterol af APC
Normal APC er involveret i endocytose og udnyttelse af membrankolesterol og opretholder dets optimale niveau.
Når APC muterer, forstyrres denne kontrol, og overskydende frit kolesterol klumper sig sammen i områder af membranen.
Membranforsegling og Dvl-lokalisering
Den øgede andel af kolesterol gør membranen mere stiv og fremmer klyngedannelse af mikrodomæner, hvor Wnt-receptorbindingssteder er placeret.
Dvl, en central adapter i Wnt-signalvejen, associerer sig tæt med disse domæner, hvilket forbedrer dets signalering til β-catenin.
Aktiveret transduktion
Langvarig aktivering af Dvl øger cytosoliske β-catenin-niveauer, dets translokation til kernen og initieringen af proliferativ transkription, hvilket stimulerer væksten og overlevelsen af kræftceller.
Eksperimentel evidens og terapeutiske strategier
- Organoider og cellelinjer: Ved behandling med specifikke kolesterolvendende ligander eller membranstabilisatorer observerede vi et fald i Dvl-klyngedannelse, et fald i β-catenin-aktivitet og hæmning af CRC-organoidvækst.
- Musemodeller: Systemisk eller lokal administration af lægemidler, der fortrænger kolesterol fra membranmikrodomæner, resulterede i en 40-60% opbremsning af tumorprogression uden signifikant toksicitet for normalt væv.
Fordele ved den nye tilgang
I stedet for at målrette β-catenin direkte
, erstattes de populære, men svært tilgængelige intracellulære onkoproteiner af membrankolesterol, et mere lettilgængeligt mål.Høj selektivitet
- på grund af lokal levering (hydrogeler, liposomer) er det muligt at begrænse lægemidlers virkning i tumorområdet og undgå systemiske effekter.Repositionering
- Mange statinlignende og membranstabiliserende forbindelser er allerede godkendt til andre indikationer og kan hurtigt testes i CRC-klinikken.
Forfattercitater
"Tabet af APC er ikke kun en molekylær barndomsfejl i Wnt-signalvejen, men også et membranfænomen: overskydende frit kolesterol gør lipid-dobbeltlaget stivt og forstærker den lokale aktivering af Dvl," forklarer A. Erazo-Oliveras, seniorforfatter af oversigten.
"Målretning af membrankolesterol åbner en ny vej for præcisionsbehandling af CRC: det er meget lettere at forstyrre membranens sammensætning end at lede efter β-catenin-kernen," tilføjer V. Cho.
Næste skridt
- Kliniske forsøg: fase I/II for kolesterolmodulatorer i kombination med kemoterapi og immunterapi.
- Individualisering af behandling: stratificering af patienter efter APC-mutation og membrankolesterolstatus for maksimal gavn.
- Sikkerhedsovervågning: undersøgelse af virkningerne af langsigtet kolesterolmodulering på funktionerne i andre væv.
Denne opdagelse forklarer ikke blot et nyt mekanistisk aspekt af Wnt-aktivering i kolorektal cancer, men baner også vejen for "membranterapi", hvor kolesterol bliver tumorens akilleshæl.