Litiummangel og opståen af Alzheimers sygdom: Hvad blev fundet, og hvorfor det er vigtigt

I musehjerner accelererer mangel på deres eget lithium (ikke lithiumet i piller, men det stof, der cirkulerer i små mængder i kroppen) centrale kendetegn ved Alzheimers sygdom - mere amyloid og fosfo-tau, betændte mikroglia og astrocytter, tab af synapser, axoner og myelin samt hukommelsestab. Udskiftning af dette "endo-lithium" med små doser af en særlig form kaldet lithiumorotat forhindrer og reverserer endda delvist disse ændringer i Alzheimers-modeller og hos aldrende, raske mus. Mekanistisk sker en del af effekten gennem undertrykkelse af kinasen GSK3β, der længe har været impliceret i sygdommens patogenese. Undersøgelsen er offentliggjort i tidsskriftet Nature.

Hvad gjorde forskerne præcist?

• Musene blev udtømt for lithium i deres kost, så deres kortikale lithiumniveauer faldt med ~50%. Dette resulterede i accelererede "Alzheimer-lignende" processer hos dyrene: amyloidplakker, fosfo-tau, neuroinflammation, tab af synapser/myelin og et fald i kognitiv præstation. Nogle af disse effekter var forbundet med GSK3β-aktivering.
• De udførte single-nucleus RNA-sekvensering (i bund og grund "scannede" de genaktivitet efter hjernecelletyper) og så, at ved lithiummangel overlapper transkriptomiske ændringer i mange cellepopulationer med ændringer i Alzheimers.
• De forsøgte lithiumorotat (LiO), et organisk lithiumsalt, der er mindre tilbøjeligt til at hæfte til amyloid end standard lithiumcarbonat (LiC). Ved lave doser, der holdt lithiumniveauerne inden for det "naturlige" område, forhindrede og/eller reverserede LiO patologi og hukommelsestab hos Alzheimers-mus og reducerede aldersrelateret inflammation hos normale mus.

Hvorfor præcis "orostat"?

Der er en gammel idé: lithium hjælper med neurodegeneration (det er også et psykofarmaka). I praksis støder klinisk lithiumkarbonat ofte på to problemer:

1. Toksicitet ved farmakologiske doser (nyrer, skjoldbruskkirtel).
2. I hjerner med amyloid ser lithium fra karbonat ud til at være fanget i plakker og har sværere ved at nå resten af vævet.

Forfatterne viste fysisk-kemiske forskelle: organiske salte (inklusive LiO) har lavere ledningsevne/ionisering og binder mindre til Aβ-oligomerer, så de er mindre tilbøjelige til at "sætte sig fast" i plakker → mere lithium er tilgængeligt i upåvirket væv. I mikroprobekortlægning hos mus gav LiO et lavere "plak/ikke-plak"-forhold og et højere lithiumniveau i raske fraktioner af hippocampus sammenlignet med LiC.

Hvad præcist forbedredes hos musene?

• Mindre amyloid og phospho-tau, mere postsynaptisk protein PSD-95.
• Bedre myelin og flere oligodendrocytter i corpus callosum.
• Mindre aktiverede mikroglia og astrocytter (Iba1, GFAP), lavere niveauer af proinflammatoriske cytokiner (IL-6, IL-1β).
• Mikroglia var mere aktive i at indfange og udnytte Aβ (både in vivo hos gamle mus og i cellebaserede assays).
• Hukommelsen blev genoprettet, selv når LiO2-behandling blev påbegyndt i sene stadier af amyloidpatologien (Morris water labyrint-test), uden ændringer i generel aktivitet/angst.

På molekylært niveau reducerede LiO GSK3β-aktiviteten (inklusive den fosforylerede aktive form) og øgede nukleær β-catenin, forventede markører for hæmning af den signalvej, hvorigennem lithium kan påvirke tau og plasticitet.

Hvordan relaterer dette sig til mennesker?

• Arbejdet viser, at lithiumhomeostase ikke er en ubetydelig sag: dens forstyrrelse kan være et tidligt led i patogenesen af Alzheimers (i hvert fald i modeller). Erstatningsterapi med "mikrodosis" med salte, der omgår amyloid, ser ud til at være en lovende forebyggende eller terapeutisk tilgang - igen: i modeller.
• Vigtigt: Dette handler ikke om at "drikke lithiumtilskud". Lave niveauer, der kan sammenlignes med naturlige, virkede hos mus; sikkerhed/effekt hos mennesker er ikke blevet bevist. Klassisk karbonat ved terapeutiske koncentrationer er en anden dosis og risici (nyrer, skjoldbruskkirtel), og orotat er et andet salt, og dets kinetik/sikkerhed under langvarig brug hos ældre er ikke blevet klinisk undersøgt.

Begrænsninger og hvad der nu skal ske

• Dette er et musestudie + musenuklear sekventering; lignende fund skal bekræftes hos mennesker.
• Forfatterne valgte omhyggeligt doserne og behandlingsregimerne. De kan ikke overføres "som de er" til klinikken: fase I-III, streng sikkerhedsovervågning (elektrolytter, nyrer, skjoldbruskkirtel) og biomarkører for lithiumfordeling i hjernen er nødvendige.
• Interessante spørgsmål til fremtiden:
  • Er det muligt at overvåge "hjernelitium" ikke-invasivt?
  • Virker tilgangen allerede til mild kognitiv svækkelse?
  • Hjælper det med andre "amyloid" tilstande eller med posttraumatiske mikrogliale forandringer?
  • Er der genetiske/metaboliske faktorer, der påvirker litiumhomeostasen?

Konklusion

Arbejdet skubber blidt hen imod ideen: ikke kun amyloid og tau, men også mikroskopiske ændringer i hjernens grundstofsammensætning (lithium!) kan ændre sygdommens forløb betydeligt. Og hvis det er muligt at genoprette den "korrekte" lithiumbaggrund på en afmålt og sikker måde - især med salte, der ikke klæber til plak - kan dette blive til en ny klasse af Alzheimers forebyggelse og behandling. For nu er dette en smuk, dokumenteret historie om dyr - men stærk nok til at overføres til mennesker.