Kan 'kvaliteten' af β-celler afgøre, om man udvikler diabetes?

Hvis det virker som om, at flere og flere mennesker, du kender, kæmper med diabetes, har du ret. Diabetesepidemien kaldes ikke en epidemi for ingenting: Ifølge American Diabetes Association havde mere end 10 % af den amerikanske befolkning – omkring 38,4 millioner mennesker – diabetes i 2021, og yderligere 1,2 millioner mennesker fik diagnosen hvert år.

Type 2-diabetes udvikler sig, når kroppen bliver resistent over for insulin, et hormon, der hjælper med at regulere blodsukkerniveauet. Insulin produceres af bugspytkirtlens β-celler, og ved type 2-diabetes øger de insulinproduktionen i et forsøg på at normalisere sukkerniveauet, men selv dette er ikke nok, og β-cellerne bliver til sidst udmattede. På grund af deres nøglerolle bestemmer β-cellernes funktionelle masse – det vil sige deres samlede antal og evne til at fungere – risikoen for at udvikle diabetes.

β-celler er dog ikke ensartede, selv hos den samme person – de er opdelt i undertyper, som hver især adskiller sig i sekretorisk aktivitet, overlevelse og evne til at dele sig. Med andre ord har hver β-cellesubtype et forskelligt "fitnessniveau" – og jo højere det er, jo bedre. Efterhånden som diabetes udvikler sig, ændrer proportionerne af nogle β-cellesubtyper sig. Men det centrale spørgsmål er: Ændrer diabetes β-cellernes sammensætning og tilstand, eller er det disse ændringer, der fører til sygdommen?

Det er her, forskerne Guoqiang Gu, Emily Hodges og Ken Lau fra Vanderbilt University kommer ind i billedet. Deres nylige arbejde, der er offentliggjort i tidsskriftet Nature Communications, er et skridt i retning af at forstå, om den funktionelle masse af β-celler kan øges for at reducere risikoen for type 2-diabetes. Gu og Lau er professorer i celle- og udviklingsbiologi, og Hodges er adjunkt i biokemi.

Det er ikke en nem opgave at studere β-celle-subtyper. Den mest almindelige metode er "terminal analyse af prøver på enkeltcelleniveau", hvilket betyder, at forskere kun kan studere specifikke β-celler én gang - og kun når de er fuldt udviklede. Dette giver os ikke mulighed for at spore udviklingen af den samme cellesubtype på forskellige stadier: differentiering, modning, deling, aldring, død osv. Evnen til at observere dem på alle stadier ville give en bedre forståelse af, hvordan cellernes tilstand ændrer sig over tid eller under forskellige fysiologiske forhold.

For at overvinde denne begrænsning udviklede Gu, Hodges og Lau en metode til permanent at mærke de progenitorceller, der giver anledning til β-celler, med forskellige kombinationer af genekspression. Disse mærker gjorde det muligt for forskerne at spore de samme β-celleundertyper på forskellige udviklingsstadier og besvare grundlæggende spørgsmål med større sikkerhed.

Deres forskning gav tre hovedresultater:

1. Progenitorceller, der danner β-celler med forskellige genetiske markører i musefostre, giver anledning til β-cellesubtyper med forskellige grader af "fitness" hos voksne mus. Dette hjælper med at forstå, hvordan subtyperne dannes, og hvordan denne proces kan manipuleres i fremtiden for at øge andelen af "raske" β-celler og reducere risikoen for diabetes.
2. Hunmus' kost under graviditeten påvirker direkte forholdet mellem velfungerende og lavtfungerende β-celler hos afkommet. Hvis moderen for eksempel fodres med en fedtrig kost og er overvægtig, har hendes afkom færre glukoseregistrerende β-celler. Denne model bekræfter, at moderens overvægt øger risikoen for diabetes hos afkommet. Dette giver læger og forskere en bedre forståelse af arvelighedens og moderens sundheds rolle.
3. De β-celle-subtyper, der er identificeret hos mus, har analoger i den menneskelige bugspytkirtel. Desuden er den subtype, der har den største fitness hos mennesker, reduceret hos patienter med type 2-diabetes. Selvom ikke alle dyreresultater er direkte anvendelige på mennesker, tyder resultaterne på, at musemodeller kan være nyttige til at forstå menneskets biologi og diabetes.

Forskerne planlægger nu at undersøge præcis hvordan epigenetiske mønstre (de førnævnte genekspressionsmarkører) dannes og vedligeholdes i forskellige β-celle-subtyper, og hvordan deres forstyrrelse påvirker cellefunktionen.

"Med denne og anden forskning kan det i fremtiden være muligt at udvikle et kosttilskud til gravide kvinder, der reducerer risikoen for diabetes hos barnet," siger Gu.

Andre vigtige spørgsmål står tilbage: Er det for eksempel muligt at forbedre den funktionelle kvalitet af β-lignende celler afledt af humane embryonale stamceller ved at modulere DNA-methylering (en af de epigenetiske markører)? Hvis ja, kan sådanne β-celler så anvendes i transplantationsbehandling, hvor patienter med type 2-diabetes transplanteres med β-celler med et højt fitnessniveau?

Svarene på disse spørgsmål er endnu ufundne.