Immune T-celler finder allierede i astrocytter: nye mål for Parkinsons behandling

For første gang har forskere udført en omfattende rumlig analyse af immun- og gliaceller i substantia nigra i hjernen fra personer, der døde af Parkinsons sygdom (PD), og fundet en tæt sammenhæng mellem klonalt ekspanderede CD8⁺ T-celler og proinflammatoriske astrocytter med høje niveauer af CD44-markøren. Arbejdet fra Columbia University-teamet blev offentliggjort den 4. august 2025 i Nature Communications.

Hvorfor er dette vigtigt?

Ved Parkinsons sygdom ophobes patologiske aggregater af α-synoclein i substantia nigra, og dopaminerge neuroner dør. Immunresponsernes og gliacellernes rolle i sygdommens progression diskuteres i stigende grad, men indtil nu har der ikke været nogen klar idé om præcis hvor og hvilke celler der er involveret i denne inflammatoriske ansamling.

Hvordan blev undersøgelsen udført?

• snRNA-seq (single-molecule nuclear sequencing) leverede genekspressionsprofiler i tusindvis af individuelle cellekerner fra substantia nigra.
• Rumlig transkriptomik tillod os at overlejre disse profiler på cellernes position i selve vævet og dermed bevare hjernens arkitektur.
• TCR-seq (T-cellereceptorsekventering) identificerede T-lymfocytkloner og deres antigenspecificitet.

Hovedresultater

1. Klonal ekspansion af CD8⁺ T-celler. I fokusområder for neurodegeneration udviser T-lymfocytter begrænset TCR-diversitet, hvilket indikerer deres specifikke respons - de er sandsynligvis rettet mod α-synocleinpeptider.
2. Rumlig samlokalisering med CD44⁺ astrocytter. I de samme områder, hvor T-celler akkumulerede sig, steg antallet af astrocytter med høj ekspression af CD44-receptoren mange gange. Disse gliaceller er kendt som "A1-astrocytter" med en proinflammatorisk profil.
3. Funktionel validering af CD44. I dyrkede humane astrocytter resulterede CRISPR/Cas9-nedregulering af CD44 i nedsatte niveauer af proinflammatoriske cytokiner og reaktive markører, hvilket understøtter en rolle for CD44 i at understøtte neuroinflammation.

Terapeutiske perspektiver

• Målretning af CD44: CD44-blokkere eller antistoffer kan dæmpe astrocytters proinflammatoriske respons og derved bryde den "onde cirkel" mellem T-celleinfiltration og glialinflammation.
• Immunterapeutiske tilgange: Forståelse af specifikke T-cellekloner kan give mulighed for at udvikle vacciner eller cellebaserede terapier, der sigter mod at omstrukturere immunresponset i hjernen.

Konklusion

Denne undersøgelse åbner en ny vej for behandling af Parkinsons sygdom ved at vise, at det adaptive immunsystem og reaktive gliaceller ikke virker isoleret, men danner patogene "enheder" lige på stedet for neuronal død. Målrettet intervention i disse interaktioner lover at bremse udviklingen af neurodegeneration og lindre symptomerne på sygdommen.