Forskere har fundet en måde at behandle Alzheimers sygdom på med antistoffer

Forskere har fundet en måde at behandle Alzheimers sygdom ved hjælp af antistoffer med dobbelt specificitet: den ene halvdel af antistofmolekylet omgår et kontrolpunkt mellem hjernen og en blodkapillær, mens den anden binder sig til et protein, der forårsager død af hjerneneuroner.

Forskere hos biotekvirksomheden Genentech ved, hvordan man kommer ind i hjernen gennem blodkarrene. Ved første øjekast er der intet problem: hjernen forsynes med ilt og næringsstoffer via et regelmæssigt netværk af kapillærer. Men for over hundrede år siden opdagede fysiologer den såkaldte blod-hjerne-barriere mellem hjernen og kredsløbssystemet. Dens funktion er at opretholde biokemisk konstans i hjernen: ingen tilfældige ændringer (for eksempel i blodets ionsammensætning eller pH-niveau) bør påvirke hjernens funktion; neurotransmittere, der styrer andre organsystemer, bør ikke trænge ind i hjernen; især da hjernen er lukket for de fleste store molekyler, såsom antistoffer og bakterietoksiner (for ikke at nævne bakterierne selv). Cellerne i hjernens kapillærvægge har ekstremt tight junctions og en række andre funktioner, der beskytter hjernen mod uønsket penetration. Som et resultat er koncentrationen af de samme antistoffer her tusind gange mindre end i blodbanen.

Men til behandling af mange sygdomme er det vigtigt at levere lægemidler til hjernen. Og hvis dette lægemiddel er så store proteiner som antistoffer, reduceres behandlingens effektivitet kraftigt. I mellemtiden er der mange forhåbninger knyttet til kunstige antistoffer, herunder blandt dem, der studerer Alzheimers sygdom. Denne sygdom ledsages af dannelsen af amyloidmasser i neuroner - med andre ord et "sediment" af forkert pakkede proteinmolekyler, der ødelægger nerveceller. Blandt de proteiner, der er ansvarlige for dannelsen af amyloider ved Alzheimers, er β-sekretase 1 det mest populære, som oftest vælges som mål for terapi.

For at bryde igennem blod-hjerne-barrieren skabte forskerne tovejs antistoffer. Den ene del af molekylet genkendte enzymet β-sekretase, den anden - proteinet transferrin i blodkarrenes vægge. Sidstnævnte er en receptor, der er ansvarlig for strømmen af jernioner ind i hjernen. Ifølge forskernes idé satte antistofferne sig fast i transferrin, som overførte dem til hjernen: dermed blev barrieren mellem hjernen og kredsløbssystemet, så at sige, "efterladt i kulden".

Samtidig måtte forskerne løse et andet problem, denne gang relateret til selve antistofferne. Den styrke, hvormed antistoffer binder sig til deres målmolekyle - antigenet - kaldes affinitet. Normalt gælder det, at jo højere affiniteten er, desto bedre er antistoffet. Fra et medicinsk synspunkt er de stærkest bindende antistoffer de mest effektive. Men i dette tilfælde måtte forskerne reducere bindingsstyrken af de dannede antistoffer til transferrin, ellers ville de binde sig tæt til bæreren og sidde fast ved tærsklen. Strategien gav pote: i forsøg på mus faldt mængden af amyloidogene proteiner i hjernen med 47 % blot en dag efter, at dyrene var blevet injiceret med disse antistoffer.

I deres arbejde gik forskerne imod reglerne, der siger, at antistoffer skal være strengt specifikke og have høj affinitet, det vil sige binde meget tæt kun til ét mål. Men det er svagt bindende antistoffer med flere specificiteter, der kan hjælpe i behandlingen af ikke kun Alzheimers sygdom, men også i kræftbehandling. Kræftceller bærer proteiner på deres overflade, som kan genkendes af antistoffer, men disse samme proteiner produceres også af andre celler, hvilket resulterer i, at antistoffer mod kræftceller ofte også dræber raske celler. Multispecifikke antistoffer kunne genkende en kombination af overfladeproteiner, der er karakteristiske for kræftceller, og et sæt af sådanne proteiner ville tillade antistoffer at binde tæt kun til kræftceller og ikke til normale celler, som de simpelthen ikke ville holde fast på.

Skeptikere fra konkurrerende virksomheder siger, at de antistoffer, der er udviklet af Genentech, på grund af deres lave specificitet ikke vil blive anvendt klinisk, da dette ville kræve injektion af enorme mængder af dem i mennesker. Forfatterne hævder dog, at dette ikke vil være nødvendigt: vores antistoffer varer meget længere end musenes, og det overskud af dem, der måtte injiceres i forsøgsdyr, er simpelthen en specificitet ved "muse"-systemet...

[ 1 ], [ 2 ]