Velkendt lægemiddel dræber kræftstamceller

En gruppe canadiske forskere har udviklet en ny metode til at finde lægemidler, der er rettet mod kræftstamceller. Det første succesfulde resultat af denne metode er et velkendt lægemiddel til behandling af skizofreni. Det viser sig, at det også kan være kræftdræbende. I laboratorieforsøg ødelægger lægemidlet leukæmiforløberceller uden at skade normale blodstamceller. Det betyder, at læger muligvis har en metode til behandling af leukæmi, der eliminerer tilbagefald af sygdommen.

Selvom kirurgi, kemoterapi og strålebehandling kan befri kroppen for tumorceller, vender kræft ofte tilbage måneder eller endda år senere. I dag mener forskere, at synderne bag tilbagefald er såkaldte kræftstamceller – der er resistente over for kemoterapi og strålebehandling og derfor forbliver i kroppen. Teorien om, at stamceller er kilden til mange typer kræft, er allerede 15 år gammel: I 1997 identificerede canadiske forskere først kræftstamceller i nogle typer leukæmi. Siden da er de blevet fundet i bryst-, hjerne-, lunge-, mave-tarm-, prostata- og æggestokkræft.

Mange forskere mener, at den optimale behandling af disse typer kræft ville være at kombinere traditionelle kræftmediciner med lægemidler, der er rettet mod kræftstamceller. Men fordi disse celler er så sjældne i kroppen og vanskelige at dyrke i laboratoriet, er der fundet meget få sådanne lægemidler, og ingen anvendes i klinisk praksis.

For flere år siden stødte gruppen underlagt Dr. Mick Bhatia, PhD, fra McMaster University på adskillige linjer af pluripotente stamceller (celler udvundet af embryoner eller omprogrammerede voksne celler, der kan transformere sig til enhver type specialiseret væv), som havde nogle karakteristika for kræftstamceller. Cellerne i disse linjer delte sig uden at differentiere sig til mere specialiserede celler.

Målet med Dr. Bhatia og hans kollegers seneste arbejde, som for nylig blev offentliggjort i tidsskriftet Cell, var at se, om kemikalier kunne bruges til at få disse celler til at differentiere sig, eller modnes, til normale celler, stoppe med at dele sig unormalt og dø en naturlig død. Dette, mener forskerne, ville være en mindre giftig måde at slippe af med kræftstamceller på end at dræbe dem direkte.

Efter at have screenet hundredvis af forbindelser, herunder allerede godkendte lægemidler, identificerede forskerne flere, der opfyldte deres krav: Disse kemikalier fik pluripotente stamceller til at differentiere sig uden at skade de normale stamceller, som kroppen har brug for.

En af de mest potente forbindelser var thioridazin, et antipsykotisk lægemiddel, der anvendes til behandling af skizofreni. Thioridazin blokerede også væksten af stamceller fra akut myeloid leukæmi (AML) fra patienter. Det reducerede også antallet af AML-stamceller hos mus med leukæmi, der udviklede sig som følge af injektion af sådanne celler. I alle tilfælde forblev normale blodstamceller sunde. Kombineret med thioridazin viste standardlægemidlet, der anvendes til behandling af AML, 55 gange større aktivitet mod AML-stamceller in vitro end når lægemidlet blev anvendt alene.

Forskere planlægger at udføre kliniske forsøg med denne kombination på 15 patienter med AML, der er resistente over for monoterapi med et standardlægemiddel.

"I betragtning af at dette lægemiddel er godkendt og viser en så synergistisk effekt, ønsker vi at gå direkte videre til patientforsøg," sagde Dr. Bhatia, videnskabelig direktør for McMasters Stem Cell and Cancer Research Institute.

En søgemaskine udviklet på McMaster University, der skelner mellem neoplastiske og normale humane pluripotente stamceller (hPSC'er), har identificeret små molekyler fra en database med kendte forbindelser, der hæmmer kræftstamcellers (CSC'ers) selvfornyelseskapacitet og inducerer deres differentiering. De allerede opnåede resultater demonstrerer værdien af neoplastiske hPSC'er til at identificere lægemidler, der er målrettet mod kræftstamceller, og giver os mulighed for at overveje at udnytte kræftstamcelledifferentiering som en terapeutisk strategi.

Undersøgelsen gjorde en meget interessant opdagelse. Thioridazin, som virker ved at blokere receptorer for neurotransmitteren dopamin, ser også ud til at blokere disse receptorer på leukæmistamceller. Ifølge Dr. Bhatia havde ingen bemærket, at kræftstamceller havde dopaminreceptorer, som normalt er forbundet med transmission af nervesignaler og primært findes i hjernen. Men hans team fandt dem på stamceller ikke kun fra AML, men også fra brystkræft. Forskeren mener, at en test, der evaluerer mængden af dopaminreceptorer i blod- eller vævsprøver, kan blive en tidlig diagnostisk og prognostisk markør for disse typer kræft.

Dr. Bhatias kolleger har behandlet hans resultater med en vis berettiget videnskabelig skepsis. For eksempel vil onkolog Thomas Hudson fra Ontario Institute for Cancer Research gerne vide mere om den mekanisme, hvorved dopaminreceptorer omdanner en celle til en kræftstamcelle. Og biolog Piyush Gupta, der studerer kræft ved Whitehead Institute for Biomedical Research i USA og bruger et andet cellesystem til at søge efter lægemidler, der er målrettet mod kræftstamceller, mener, at pluripotente stamceller ikke kan betragtes som en efterligning af kræft. Ikke desto mindre må han indrømme, at resultaterne opnået i leukæmimodellen er mere end overbevisende.

Det næste skridt for Dr. Bhatias team vil være at evaluere thioridazins effektivitet i andre typer kræft. De vil også se nærmere på egenskaberne af adskillige lægemidler, der er identificeret sammen med thioridazin. I fremtiden vil tusindvis af forbindelser blive analyseret i samarbejde med andre akademiske grupper og industrien. Målet for alle hans partnere, siger Dr. Bhatia, er at finde unikke lægemidler og ændre strategien for kræftbehandling.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]