Nyt protein opdaget som mål for diabetesbehandling

På et fundamentalt niveau er diabetes en sygdom forårsaget af stress. Mikroskopisk stress, som forårsager betændelse og blokerer bugspytkirtlen fra at producere insulin, og systemisk stress på grund af tabet af det hormon, der regulerer blodsukkeret. Forskere ved University of California, San Francisco (UCSF) har opdaget et molekyle, der spiller en nøglerolle i at forstærke stress i de tidligste stadier af diabetes: TXNIP (thioredoxin-interagerende protein). Dette molekyle stimulerer betændelse, hvilket fører til døden af insulinproducerende celler i bugspytkirtlen.

Resultaterne af undersøgelsen blev offentliggjort i tidsskriftet Cell Metabolism, sideløbende med arbejdet udført af forskere fra Washington University i St. Louis.

Undersøgelsen kan ses som en køreplan for udvikling af nye lægemidler, der virker ved at blokere virkningerne af TXNIP og derved forebygge eller stoppe den inflammation, det fremmer. Forskere, der arbejder inden for feltet, mener, at denne strategi kan gavne patienter tidligt i sygdommen, når diabetes lige er begyndt at udvikle sig eller er ved at udvikle sig (en periode kendt som "bryllupsrejseperioden").

Talrige kliniske studier har vist, at kostændringer og andre tilgange kan forsinke udviklingen af diabetes hos nogle mennesker og endda forhindre det hos andre. Hovedformålet med dette studie er at finde en måde at forlænge bryllupsrejseperioden på ubestemt tid, siger studieleder Feroz Papa, MD, PhD, lektor i medicin ved UCSF og forsker ved UCSF Diabetes Center og California Institute for Quantitative Biosciences.

Diabetes skyldes en funktionsfejl i specialiserede celler i bugspytkirtlen kaldet betaceller, som producerer hormonet insulin, der regulerer blodsukkerniveauet. En enkelt betacelle kan syntetisere en million insulinmolekyler i minuttet. Det betyder, at omkring en milliard betaceller i en sund bugspytkirtel producerer flere insulinmolekyler om året, end der er sandkorn på nogen strand eller i nogen ørken i verden. Hvis betacellerne dør, er bugspytkirtlen ikke i stand til at producere nok insulin, og kroppen kan ikke opretholde et korrekt blodsukkerniveau. Det er præcis, hvad der sker ved diabetes.

Forskning udført i de senere år har ført Dr. Papa og hans kolleger til den konklusion, at stress i det endoplasmatiske reticulum (ER) ligger til grund for ødelæggelse af betaceller og diabetes.

Det endoplasmatiske reticulum findes i alle celler, og dets membranbelagte strukturer er let synlige under et mikroskop. I alle celler spiller ER en afgørende rolle og hjælper med at bearbejde og folde de proteiner, de syntetiserer. Men for betaceller er denne struktur af særlig betydning på grund af deres specialiserede funktion: at udskille insulin.

Akkumulering af udfoldede proteiner i det endoplasmatiske reticulum (ER) til uopretteligt høje niveauer forårsager hyperaktivering af intracellulære signalveje kaldet det udfoldede proteinrespons (UPR), hvis formål er at tænde det apoptotiske program. Forskere har fundet ud af, at proteinet TXNIP er en vigtig knude i dette "terminale udfoldede proteinrespons". Proteinet TXNIP induceres hurtigt af IRE1α, en bifunktionel kinase/endoplasmatisk reticulum-endoribonuklease (RNase). Hyperaktiv IRE1α øger stabiliteten af TXNIP-messenger-RNA'er ved at reducere niveauerne af det TXNIP-destabiliserende microRNA miR-17. Til gengæld aktiverer forhøjede TXNIP-proteinniveauer NLRP3-inflammasomet, hvilket forårsager procaspase-1-spaltning og interleukin 1β (IL-1β)-sekretion. Hos Akita-mus reducerer txnip-gendeletion pankreatisk β-celledød under ER-stress og undertrykker proinsulin-misfoldningsinduceret diabetes. Endelig undertrykker småmolekylære RNase-hæmmere IRE1α TXNIP-syntesen og blokerer IL-1β-sekretion. IRE1α-TXNIP-signalvejen bruges således i den terminale respons på udfoldede proteiner til at stimulere aseptisk inflammation og programmeret celledød og kan være et mål for udvikling af effektive lægemidler til behandling af cellulære degenerative sygdomme.

Hvis man tænker på betacellen som en miniaturefabrik, kan skadestuen betragtes som et forsendelseslager – et sted, hvor det færdige produkt pakkes smukt, mærkes og sendes til sin destination.

Det endoplasmatiske reticulum i raske celler er som et velorganiseret lager: Varer forarbejdes, pakkes og sendes hurtigt. Men skadestuen under stress ligner en ruin med uemballerede varer, der ligger fremme. Jo længere dette varer, jo mere forfalder alt, og kroppen løser problemet radikalt: den brænder praktisk talt fabrikken ned og lukker lageret.

Videnskabeligt set initierer cellen det, der kaldes "udfoldede proteinrespons" i skadestuen. Denne proces aktiverer inflammation medieret af proteinet interleukin-1 (IL-1) og starter i sidste ende et program med apoptose – programmeret celledød.

På en kropsomfattende skala er dette tab ikke så slemt: Med omkring en milliard betaceller i bugspytkirtlen har de fleste mennesker råd til den luksus at miste et lille antal. Problemet er, at alt for mange mennesker bruger for meget lagerkapacitet.

"Bugspytkirtlen har ikke så meget reserve - hvis disse celler begynder at dø, skal de resterende arbejde 'for to'," forklarer Dr. Papa. På et tidspunkt forstyrres balancen, og der udvikles diabetes.

I anerkendelse af betydningen af inflammation i udviklingen af diabetes er flere medicinalvirksomheder allerede i gang med kliniske forsøg med nye lægemidler, der er målrettet mod proteinet interleukin-1.

I deres arbejde fremhæver Dr. Papa og hans kolleger rollen af en hidtil undervurderet nøglespiller i denne proces, proteinet TXNIP, som et nyt lægemiddelmål: TXNIP er involveret i initieringen af destruktiv ER-stress, reaktionen på udfoldede proteiner, inflammation og celledød.

Forskerne fandt ud af, at IRE1-proteinet i begyndelsen af denne proces inducerer TXNIP, hvilket direkte fører til syntesen af IL-1 og inflammation. Ved at fjerne TXNIP fra ligningen beskyttes cellerne mod død. Når TXNIP-mangelfulde mus krydses med dyr, der er tilbøjelige til at udvikle diabetes, er afkommet fuldstændigt beskyttet mod sygdommen, da deres insulinproducerende betaceller får mulighed for at overleve.

Dr. Papa mener, at hæmning af TXNIP hos mennesker kan beskytte deres betaceller og muligvis forsinke udviklingen af diabetes – en idé, der nu skal udvikles yderligere og i sidste ende testes i kliniske forsøg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]