Et nyt protein opdages, som bliver målet for behandling af diabetes

På et grundlæggende niveau er diabetes en sygdom forårsaget af stress. Mikroskopisk stress, der forårsager betændelse og blokering af produktion af insulinpankreas og systemisk stress som følge af tab af hormonregulerende blodsukker. Forskere ved University of California i San Francisco (UCSF) opdagede et molekyle, der spiller en central rolle i at øge stress i de tidligste stadier af diabetes, proteinet TXNIP (thioredoxin-interagerende protein). Dette molekyle stimulerer udviklingen af en inflammatorisk proces, der fører til død af bugspytkirtelceller, der producerer insulin.

Resultaterne af undersøgelsen offentliggøres i tidsskriftet Cell Metabolism parallelt med arbejdet hos forskere ved University of Washington i St. Louis (Washington University i St. Louis).

Denne undersøgelse kan kaldes en køreplan for udvikling af nye lægemidler, hvis virkningsmekanisme vil være blokering af TXNIP-effekter og forebyggelse eller suspension af udviklingen af den proteinforbedrede inflammatoriske proces. Forskere, der arbejder på dette område, mener, at denne strategi kan gavne patienterne i den tidligste fase af sygdommen, når diabetes kun begynder at udvikle sig eller bør udvikle sig i den nærmeste fremtid (denne periode kaldes en "bryllupsrejse").

Talrige kliniske undersøgelser har vist, at kostændringer og andre tilgange kan sinke udviklingen af diabetes i nogle mennesker og endog forhindre dens udvikling i andre. Hovedformålet med denne undersøgelse - at finde en måde at forlænge "honeymoon" på ubestemt tid, forklarer dets leder Feroz Papa (Feroz Papa), MD, ph.d., lektor i medicin ved UCSF og forsker ved UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) og California Institute for Quantitative biovidenskab (California Institute for Quantitative Biosciences).

Grundlaget for diabetes er en forstyrrelse af funktionen af specialiserede celler i bugspytkirtlen - betaceller, hormonproducerende insulin, regulering af blodsukker. En beta-celle kan syntetisere en million insulinmolekyler pr. Minut. Det betyder, at omkring en milliard beta celler fra en sund pankreas skaber flere insulinmolekyler om året end sandkorn på enhver strand og i enhver ørken i verden. Hvis beta-cellerne dør, kan bugspytkirtlen ikke producere tilstrækkelig insulin, og kroppen kan ikke opretholde korrekte blodsukkerniveauer. Dette er præcis hvad der sker med diabetes.

Undersøgelser gennemført i de senere år har givet Dr. Pope og hans kolleger mulighed for at konkludere, at stresset i det endoplasmatiske retikulum (ER) er grundlaget for ødelæggelsen af betaceller og diabetes.

Det endoplasmatiske retikulum er til stede i en hvilken som helst celle, og dens membranbelagte strukturer er tydeligt synlige under et mikroskop. I alle celler spiller ER en vigtig rolle, som hjælper med at behandle og koagulere proteiner syntetiseret af dem. Men for beta-cellerne er denne struktur af særlig betydning på grund af deres specialiserede funktion - udskillelsen af insulin.

Akkumuleringen i det endoplasmatiske reticulum (ER) til uopretteligt høje niveauer af ikke-foldede proteiner forårsage hyperaktivering af intracellulære signalveje, kaldet reaktion på ufoldede proteiner (udfoldet protein respons, UPR), hvis formål er at muliggøre program af apoptose. Forskere har fundet, at et protein TXNIP er et vigtigt knudepunkt i "terminal reaktion på ufoldede proteiner." Protein TXNIP inducerede hurtigt IRE1α, bifunktionelle kinase / endoribonuklease (RNase) endoplasmatiske reticulum. Hyperactive IRE1α protein forøger stabiliteten af mRNA TXNIP ved at reducere niveauet destabilisere TXNIP microRNA miR-17. Til gengæld øges proteinniveauet TXNIP aktiverer inflamasomu NLRP3, der forårsager spaltning af procaspase-1 og sekretion af interleukin 1β (IL-1β) mus Akita fjernelse txnip gen reducerer død af pankreatiske p-celler under stress ER og undertrykker diabetes på grund af forkert udfasning proinsulin . Endelig småmolekyleinhibitorer RNase IRE1α inhiberer syntese TXNIP, blokerer sekretion af IL-1β. Således, at stien IRE1α-TXNIP terminal anvendes i afhængighed af ufoldede proteiner stimulerer aseptisk inflammation og programmeret celledød og kunne være et mål for udviklingen af effektive lægemidler til behandling af celle-degenerative sygdomme.

Hvis du accepterer en beta-celle til en miniaturefabrik, kan ER kaldes et fragtlager - det sted, hvor slutproduktet er smukt pakket, forsynet med adressetiketter og sendt til destinationen.

Det endoplasmatiske retikulum af sunde celler ligner et velorganiseret varehus: varer behandles hurtigt, pakket og sendt. Og ER i en tilstand af stress ligner ruiner med løs uemballeret gods overalt. Jo længere dette fortsætter, desto mere falder alt i forfald, og kroppen løser dette problem radikalt: det forbrænder fabrikken næsten til jorden og lukker lageret.

I videnskabelige termer initierer cellen det, der er kendt som en "reaktion på udfoldede proteiner" i ER. Denne proces aktiverer inflammation medieret af interleukin-1-protein (IL-1), og i sidste ende indbefatter en apoptose programprogrammeret celledød.

På en helhedsskala er et sådant tab ikke så forfærdeligt: at have ca. En milliard beta celler i bugspytkirtlen, de fleste har råd til luksusen af at miste en lille mængde af dem. Problemet er, at et meget stort antal mennesker brænder for mange "varehuse".

"Bukspyttkjertlen har ikke så stor reserve - hvis disse celler begynder at dø, skal de resterende arbejde" for to ", forklarer Dr. Papa. På et tidspunkt i bruddet er balancen brudt og diabetes udvikler sig.

I erkendelse af betydningen af den inflammatoriske proces i udviklingen af diabetes udfører flere lægemiddelvirksomheder allerede kliniske forsøg med nye lægemidler, hvis mål er proteininterleukin-1.

I sit arbejde Dr. Pope og hans kolleger understrege den rolle hidtil undervurderede nøglespiller i denne proces - TXNIP protein - som et nyt mål narkotika: TXNIP er involveret i initiering af destruktive stress ER reaktion på udfoldede proteiner, betændelse og celledød.

Forskerne fandt, at i begyndelsen af denne proces inducerer IRE1-proteinet TXNIP, som direkte fører til syntesen af IL-1 og inflammation. Fjernelse af TXNIP fra ligningen beskytter celler fra døden. Når mus uden TXNIP krydses med dyr, der er tilbøjelige til at udvikle diabetes, er afkomene fuldstændig immune fra denne sygdom, da deres insulinproducerende beta-celler er i stand til at overleve.

Ifølge Dr. Papa kan inhiberingen af TXNIP hos mennesker beskytte deres beta-celler, muligvis ved at forsinke starten af diabetes - en ide der nu skal udvikles og i sidste ende testes i kliniske forsøg.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]