Diabetes uden årsag: Hvor tidlig hyperglykæmi signalerer en ondartet tumor

Adenocarcinom i bugspytkirtlen (PaC) er en af de mest lumske kræftformer: diagnosen stilles normalt sent, og femårsoverlevelsesraten overstiger ikke 10 %. Samtidig udvikler patienter over 50 år i 40-50 % af tilfældene ny diabetes mellitus 6-12 måneder før tumoren opdages, hvilket ikke passer ind i de klassiske type I eller II. Det er denne form, Pancreatic Cancer-Associated Diabetes Mellitus (PCDM), som eksperter har undersøgt detaljeret i en nylig gennemgang i Trends in Endocrinology & Metabolism.

Kliniske træk ved PCDM

• Pludselig debut uden fedme eller familiehistorie med diabetes.
• Svær insulinresistens: Blodsukkeret overstiger ofte 200 mg/dl på trods af normal vægt og livsstil.
• Delvis reversibilitet: efter fjernelse af tumoren vender det glykæmiske niveau tilbage til det normale hos en tredjedel af patienterne, hvilket indikerer en direkte rolle fra tumorens side.

Molekylære mekanismer

1. Cytokinrespons
   Tumoren udskiller høje niveauer af IL-6 og TNF-α, som blokerer fosforyleringen af insulinreceptoren i muskler og lever, hvilket forværrer perifer insulinresistens.

2. Tumorsekretomet
   PaC-sekretomet indeholder proteiner som REG4 og adrenomedullin, som direkte undertrykker β-cellefunktionen og reducerer insulinproduktionen.

3. Induceret ER-stress og β-celle-apoptose.
   Den eksokrine bugspytkirtel, der er påvirket af tumoren, skaber lokal oxidativ stress og næringsstofmangel, hvilket udløser UPR-veje (IRE1α, PERK) og fører til øcelledød.

4. Metabolisk konkurrence
   Den voksende tumor "forbruger" glukose og laktat, hvilket ændrer den systemiske metabolisme og stimulerer frigivelsen af kontrainsulære hormoner: glukagon og kortisol.

Praktiske konklusioner

• Screening for nyopstået diabetes: Alle over 50 år med nyopstået diabetes og normalt BMI bør have en CT- eller MR-scanning af bugspytkirtlen og en CA19-9-test.
• Antidiabetisk behandling med antikarcinogen effekt. Metformin og DPP-4-hæmmere normaliserer ikke kun glykæmi, men har også antitumoregenskaber, der undertrykker proliferationen af PaC-celler.

"At afdække mekanismerne bag PCDM er ikke kun en uddybning af viden, men også en reel chance for tidlig opdagelse af en skjult tumor," understreger Z. Post, den første forfatter af oversigten.

Udsigter

• Biomarkører til prognose: Undersøgelse af plasma PaC-sekretomprofilen til detektion af PCDM i den prækliniske fase.
• Målrettet forebyggelse. Brug af præcancerscreeningsprotokoller blandt patienter med ny diabetes for at reducere dødeligheden fra PaC.
• Menneskelige studier: Randomiserede kontrollerede forsøg med metformin og DPP-4-hæmmere ved PCDM for at vurdere effekten på overlevelse ved PaC.

Forfatterne fremhæver følgende hovedpunkter:

1. PCDM som et 'rødt flag'
   "Pludselig opstået diabetes hos patienter over 50 år uden klassiske risikofaktorer er ofte et tidligt tegn på kræft i bugspytkirtlen," siger Z. Post. "At genkende PCDM kan åbne et vindue for rettidig diagnose og forbedre overlevelsen."

2. Molekylær forbindelse mellem metabolisme og tumor
   "Vi har vist, at tumorsekretion af cytokiner og tumorspecifikke faktorer direkte forringer β-cellefunktionen og forstærker insulinresistensen," bemærker medforfatter A. Martinez. "Dette forklarer, hvorfor glykæmien normaliseres efter tumorresektion."

3. Potentialet ved metformin og DPP-4-hæmmere
   "Lægemidler som metformin og DPP-4-hæmmere kan spille en dobbeltrolle i at kontrollere diabetes og begrænse væksten af PaC," tilføjer C. Nguyen. "Der er et presserende behov for kliniske forsøg i denne population."

4. Behovet for en tværfaglig tilgang
   "Patienter med ny diabetes bør undersøges ikke kun af en endokrinolog, men også af en onkolog," understreger L. Zhao. "Teamwork vil hjælpe med at identificere skjulte tumorer i tidlige stadier og reducere dødeligheden."

Denne gennemgang fremhæver den tætte sammenhæng mellem metabolisme og onkologi og baner vejen for tidlig diagnose og mere effektiv behandling af kræft i bugspytkirtlen gennem påvisning og behandling af PCDM.