Australske forskere finder ny måde at bekæmpe aggressiv kræft ved at blokere 'mindre splicing'

Forskere ved WEHI Medical Research Institute (Australien) har opdaget en lovende strategi til at undertrykke væksten af sværtbehandlelige og aggressive tumorer ved at blokere en specialiseret molekylær proces kendt som minor splicing. Arbejdet er offentliggjort i EMBO Reports.

Hvad er essensen af opdagelsen:

• Blokering af mindre splejsning bremser væksten af lever-, lunge- og mavetumorer betydeligt.
• Strategien er særligt effektiv mod kræft forårsaget af mutationer i KRAS-genet, et af de mest almindelige onkogener.
• Samtidig bliver raske celler næsten ikke beskadiget, hvilket giver håb om en mere sikker behandling.

Hvad er mindre splicing:

For at danne proteiner i kroppen omdannes DNA først til RNA, som derefter skæres op og bearbejdes i en proces kaldet splicing. Major splicing tegner sig for 99,5% af al aktivitet. Minor splicing er en sjælden, men essentiel mekanisme, der bearbejder omkring 700 af kroppens 20.000 gener, inklusive dem, der styrer cellevækst og -deling.

Denne proces har vist sig at være et svagt punkt i kræftceller, især i nærvær af KRAS-mutationer. Dens blokering:

• forårsager ophobning af DNA-skade i tumorceller;
• aktiverer den anti-onkogene signalvej p53, som udløser celledelingsstop eller -død.

Eksperimenter:

Forskerne brugte modeller af lungekræft fra zebrafisk, mus og mennesker. Ved at reducere niveauet af proteinet RNPC3 (en nøglekomponent i minor splicing) var de i stand til at:

• signifikant sænke tumorvæksten;
• aktivere p53-forsvarsmekanismen;
• opnå minimal skade på normalt væv.

Hvad er det næste:

I samarbejde med National Center for Drug Development har forskerne testet mere end 270.000 molekyler og har allerede fundet potentielle hæmmere af mindre splicing.

"Vores opdagelse ændrer tilgangen: I stedet for at målrette specifikke mutationer, som ikke alle har, slukker vi for en grundlæggende proces, der driver væksten af mange kræftformer," sagde professor Joan Heath, leder af WEHI-laboratoriet.

Vigtighed for fremtiden:

• En potentiel ny klasse af lægemidler mod aggressive kræftformer, herunder lunge-, lever- og mavekræft.
• Udsigter til behandling af tumorer med et funktionelt p53-gen.
• Færre bivirkninger sammenlignet med traditionel kemoterapi.

Opdagelsen blev støttet af National Health and Medical Research Council of Australia, Ludwig Institute for Cancer Research og US National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).