Anti-fedmemedicin sat på prøve: Hvordan vægttabsmedicin påvirker knoglerne

En ny kritisk gennemgang offentliggjort i Diabetes, Obesity and Metabolism opsummerer den nuværende evidens for virkningen af førende anti-fedmemedicin på knoglemetabolismen hos overvægtige og fede personer. Forfatterne bemærker, at sammen med tabet af fedtmasse tabes muskel- og knoglevæv uundgåeligt under vægttab, hvilket gør studiet af virkningerne af anti-fedmemedicin på skeletsundheden særligt relevant.

Problemets baggrund og betydning

Farmakologisk behandling af fedme har gjort betydelige fremskridt i de senere år med udviklingen af yderst effektive lægemidler, men sammen med reduktionen af fedtmasse lider muskel- og knoglevæv uundgåeligt. Knogletab øger risikoen for osteopeni og knoglebrud, hvilket er særligt relevant for overvægtige personer, der søger langsigtet vægttab. Formålet med en ny gennemgang er kritisk at evaluere de tilgængelige data om virkningerne af de vigtigste anti-fedmemidler på knoglemetabolismen, herunder knogleomsætningsmarkører (BTM'er), knoglemineraltæthed (BMD) og knoglerisiko.

1. GLP-1R-agonister

GLP-1R-agonister (glucagonlignende peptid-1-receptor), herunder liroglutid og semaglutid, stimulerer osteoblaster og reducerer osteoklastaktivitet i prækliniske studier, hvilket potentielt beskytter knoglerne. I kliniske forsøg er knogleomsætningsmarkører og BMD dog typisk neutrale eller kun let reducerede, og disse ændringer når ikke klinisk signifikante niveauer. Metaanalyser og randomiserede kontrollerede forsøg har ikke fundet nogen statistisk signifikant stigning i frakturrisiko med terapeutiske doser af GLP-1R-agonister.

2. Dobbelte og tredobbelte inkretin-analoger

Nye kombinationer af inkretinreceptoragonister har vist potentielt positive effekter på knoglevæv i prækliniske modeller.

• GLP-1R/GIPR-agonister (tizepatid) og GLP-1R/GCGR-agonister stimulerer osteoblastdannelse og hæmmer knogleresorption, som bekræftet i studier i dyremodeller af fedme.
• Triple agonister (GLP-1R/GIPR/GCGR) viser også en gunstig balance mellem antikataboliske og anabolske effekter på knoglevæv i prækliniske data, men kliniske data om effekten på BMD og frakturrisiko mangler i øjeblikket.

3. Amylin-analoger

Indledende prækliniske studier af amylinanaloger (f.eks. pramlintid) viser stimulering af osteogenese og undertrykkelse af knogleresorption i cellekulturer og gnavermodeller. Kliniske studier af effekten af amylin-lægemidler på knoglemasse er endnu ikke tilgængelige, hvilket kræver yderligere undersøgelse.

4. Activinreceptor type II-antagonister (ActRII)

ActRII-blokkere (f.eks. bimagrumab) er en særlig lovende gruppe – de fremmer ikke kun fedttab, men bevarer eller endda øger også muskel- og knoglemasse. I prækliniske studier på mus resulterede kombinationen af en ActRII-antagonist og semaglutid i betydeligt vægttab og samtidig øgning af muskelmasse uden tab af BMD. Disse fund gør ActRII-hæmmere til et lovende supplement til inkretin-lægemidler for at minimere skeletale bivirkninger.

5. Andre grupper af lægemidler

• Opioidreceptorer og setmelanotid: Der findes næsten ingen data om virkningerne på knoglevæv, hvilket ikke tillader en vurdering af skeletalsikkerheden.
• Phentermin/topiramat-kombination: Baseret på mekanistiske overvejelser og begrænsede data antydes en negativ effekt på BMD og en stigning i osteoklastisk aktivitet, men der findes ingen specifikke kliniske studier.
• Orlistat: Meget begrænsede kliniske data tyder på en neutral effekt på knogleomsætningsmarkører og BMD, men langsigtede randomiserede studier har for få kræfter til at drage endelige konklusioner.

Kliniske fund og anbefalinger

1. Overvågning af knoglesundhed: For alle patienter, der påbegynder anti-fedmebehandling, især langvarig behandling, bør BMD og knogleomsætningsmarkører (BTM) vurderes regelmæssigt.
2. Optimering af terapi: Ved risiko for osteopeni og risikofaktorer for frakturer anbefales det at overveje kombinationer af ActRII-antagonister med inkretinlægemidler eller tilføje specifik osteobeskyttende behandling (bisfosfonater, denosumab).
3. Yderligere forskning: Multicenter kliniske forsøg af mindst 2-3 års varighed er nødvendige for at evaluere virkningerne af duale og tredobbelte inkretiner, amylinanaloger og ActRII-blokkere på vippepunktet og den langsigtede dynamik i BMD.

Nedenfor er de vigtigste kommentarer og anbefalinger fra forfatterne af anmeldelsen:

• Prof. AD Anastassilakis (hovedforfatter):
  "Overvågning af knoglemetabolismeparametre og knoglemineraltæthed bør være en integreret del af farmakologiske vægttabsprogrammer. Vi anbefaler, at klinikere vurderer BMD, før behandling påbegyndes, og gentager vurderingen mindst årligt hos patienter med høj risiko for frakturer."

• Lektor EV Marinis:
  "Selvom prækliniske data om dobbelte og tredobbelte inkretinagonister ser meget opmuntrende ud, har vi brug for langsigtede kliniske forsøg for at bekræfte deres sikkerhed for skelettet og for at forstå mekanismerne for interaktion med knogleceller."

• Professor KL Phillips:
  "ActRII-blokkere repræsenterer en revolutionerende tilgang: samtidig reduktion af fedtmasse og bevarelse af muskel- og knoglevæv. I vores dyreforsøg har kombinationen af disse lægemidler med semaglutid givet imponerende resultater - vi håber at se lignende effekter i klinikken."

• Lektor MG Rakhman:
  "Manglen på data om setmelanotid og opioidreceptorantagonister er en blind plet i vores billede. Vi opfordrer kolleger til at udføre særlige undersøgelser for at afgøre, om det giver mening at inkludere disse lægemidler i terapeutiske algoritmer for patienter med risiko for osteopeni."

• Prof. PI Smirnov:
  "Det er vigtigt at huske på den omfattende tilgang: vægttab er kun effektivt i kombination med overvågning af en endokrinolog, ernæringsekspert og specialist i knoglemetabolisme. Kun på denne måde kan vi minimere bivirkninger og sikre patienternes langsigtede helbred."

På trods af den generelt neutrale eller let negative effekt af de fleste nye lægemidler mod fedme på knoglevævet, kan korrekt kombinationsvalg og overvågning således reducere risikoen for skeletale komplikationer betydeligt hos overvægtige patienter.