Årets opdagelse inden for stofskifte: Hvordan olfactomedin-2 styrer fedtcellernes sundhed og vægt

Forskere fra Spanien, Kina, Storbritannien og Japan har afdækket en mekanisme, der forbinder forstyrrelsen af et enkelt protein med udviklingen af fedme. Deres arbejde, der er offentliggjort i Nature Communications, viser for første gang, at en defekt i Olfactomedin-2 (OLFM2) fører til adipocytdysfunktion, fremkalder betændelse i fedtvæv og forårsager systemiske metaboliske forstyrrelser.

Nøglefakta afsløret

• OLFM2 er et udskilt glykoprotein: Indtil denne undersøgelse var Olfactomedin-familien primært forbundet med udviklingen af nervevæv og øjensygdomme. Forskere har for første gang påvist dens målbare tilstedeværelse og funktion i adipocytter.
• En musemodel af adipocytspecifik OLFM2-mangel: transgene mus, der kun manglede OLFM2 i fedtceller, tog hurtigt på i vægt på en normal kost, udviste adipocythypertrofi og fedtophobning i leveren.
• Metaboliske konsekvenser: KO-mus udviste udtalt insulinresistens, forhøjede niveauer af proinflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-6) og massiv makrofaginfiltration i fedtdepoter.
• Molekylær signalvej: I fravær af OLFM2 var normal adiponectinsekretion og aktiviteten af den vigtigste metaboliske sensor AMPK forringet, hvilket førte til nedsat fedtsyreudnyttelse og øget glukoseoxidation.
• Humane data: I fedtvæv hos overvægtige personer var OLFM2-niveauerne halvt så høje som hos slanke frivillige og var negativt korreleret med kropsvægt, HbA1c-niveauer og markører for systemisk inflammation.

Undersøgelsens betydning

Opdagelsen af OLFM2 som en kritisk regulator af adipocytter vender op og ned på den opfattelse, at fedme blot er en konsekvens af eksterne faktorer (kost, aktivitet). Det er nu klart, at defekter i en af de udskilte adipo-mediatorer kan udløse en kaskade af immunmetaboliske lidelser.

Dette åbner op for nye terapeutiske horisonter:

• OLFM2-biomimetika (rekombinante proteiner eller små molekyler, der forbedrer dets funktion) kan genoprette metabolisk balance og reducere kropsvægt i fedmemodeller.
• Genterapi, der sigter mod at øge OLFM2-ekspressionen i fedtvæv, lover langsigtede effekter på metabolisk syndrom og type 2-diabetes.

Udsigter og næste skridt

Forfatterne understreger behovet for at:

1. Depotspecifikke studier - sammenlign OLFM2's rolle i subkutant og visceralt fedt.
2. Test af sikre OLFM2-agonister i prækliniske og tidlige kliniske forsøg.
3. Vurdering af systemiske effekter, da OLFM2 kan påvirke leveren, musklerne og centralnervesystemet via endokrine mekanismer.

"Vi fandt ud af, at Olfactomedin-2-mangel i adipocytter udløser betændelse i fedtvæv og metabolisk kollaps i kroppen. Genoprettelse af niveauet normaliserer stofskiftet fuldstændigt og forbedrer insulinfølsomheden," siger hovedforfatter af studiet, Aina Lluch.

I en tid, hvor fedme rammer mere end 650 millioner mennesker, giver disse resultater håb om udviklingen af fundamentalt nye behandlinger, der ikke blot er rettet mod symptomerne, men også mod det rodmolekyle, der styrer fedtcellernes sundhed.