Arvelig kobberforgiftning: symptomer, diagnose, behandling

Arvelig kobbertoksicitet (Wilsons sygdom) resulterer i ophobning af kobber i leveren og andre organer. Lever- eller neurologiske symptomer udvikles. Diagnosen er baseret på lavt serumceruloplasmin, høj kobberudskillelse i urinen og undertiden leverbiopsi. Behandlingen er kelering, normalt med penicillamin.

Hepatolentikulær degeneration (Wilsons sygdom) er en progressiv lidelse i kobbermetabolismen, der rammer 1 ud af 30.000 personer. Personer, der er berørt af sygdommen, er homozygote for et recessivt mutantgen placeret på kromosom 13. Heterozygote bærere, som udgør cirka 1,1% af befolkningen, udvikler ikke sygdommen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Patofysiologi af arvelig kobberforgiftning

Fra fødslen ophobes kobber i leveren. Serum ceruloplasminniveauerne reduceres. Leverfibrose og til sidst cirrose udvikles. Kobber diffunderer fra leveren til blodet og derefter til andre væv. Dette fører primært til destruktive læsioner i hjernen, men også til skader på nyrerne, reproduktionsorganerne og hæmolytisk anæmi. Noget kobber aflejres i Descemets membran i hornhinden.

Symptomer på arvelig kobberforgiftning

Symptomerne udvikler sig normalt mellem 6 og 30 år. Hos omkring halvdelen af patienterne, især unge, er det første symptom hepatitis, enten akut, kronisk aktiv eller fulminant. Men hepatitis kan udvikle sig når som helst. Hos omkring 40% af patienterne, især unge voksne, afspejler de første symptomer centralnervesystemets involvering. Bevægelsesforstyrrelser er typiske og inkluderer enhver kombination af tremor, dystoni, dysartri, dysfagi, chorea, spytflåd og manglende koordination. Sensoriske forstyrrelser observeres ikke. Nogle gange er de første symptomer adfærdsmæssige eller kognitive abnormiteter. Hos 5-10% af patienterne er det første symptom tilfældigt bemærkede gyldne eller grønlig-gyldne Kayser-Fleischer-ringe eller halvmåner (på grund af kobberaflejringer i hornhinden), amenoré, tilbagevendende spontane aborter eller hæmaturi.

Diagnose af arvelig kobberforgiftning

Wilsons sygdom (hepatolentikulær degeneration) bør mistænkes hos en person under 40 år i en af følgende situationer: ellers uforklarlig lever-, neurologisk eller psykiatrisk patologi; ellers uforklarlig vedvarende forhøjet levertransaminase; en søskende, forælder eller fætter med Wilsons sygdom; fulminant hepatitis og Coombs-negativ hæmolytisk anæmi (se s. 1336).

Hvis der er mistanke om Wilsons sygdom, er spaltelampeundersøgelse for Kayser-Fleischer-ringe, måling af serumkobber- og ceruloplasminniveauer og 24-timers urinudskillelse af kobber nødvendig.

Serumceruloplasmin (normal 20-35 mg/dl) er normalt lavt ved hepatolentikulær degeneration, men kan være normalt. Det kan også være falsk lavt, især hos heterozygote bærere. Hvis serumceruloplasmin er lavt, og kobberudskillelsen i urinen er høj, er diagnosen klar. Hvis niveauerne er tvetydige, kan diagnosen bekræftes ved at måle kobberudskillelsen i urinen efter penicillaminadministration (penicillaminprovokationstest). Hvis denne test ikke udføres, bør der tages en leverbiopsi for at måle leverens kobberkoncentration.

Lave ceruloplasminniveauer betyder normalt, at det totale serumkobber også er lavt. Imidlertid er niveauet af frit (ubundet) kobber normalt forhøjet. Frit kobber kan beregnes ved at trække mængden af kobber i ceruloplasmin fra det totale serumkobberniveau, eller det kan måles direkte.

Kayser-Fleischer-ringe ses lejlighedsvis ved andre leversygdomme (f.eks. biliær atresi, primær biliær cirrose). Kayser-Fleischer-ringe i kombination med motoriske neurologiske abnormiteter eller nedsat ceruloplasmin er dog patognomoniske for hepatolentikulær degeneration (Wilsons sygdom).

Ved Wilsons sygdom (hepatolentikulær degeneration) overstiger kobberudskillelsen i urinen (normalt <30 μg/dag) normalt 100 μg/dag. Oral penicillamin 500 mg 2 eller 4 gange dagligt øger udskillelsen til 1200 μg/dag eller mere hos patienter med hepatolentikulær degeneration og overstiger ikke 500 μg/dag hos patienter uden Wilsons sygdom. I grænsetilfælde er diagnosen baseret på nedsat inkorporering af radioaktivt kobber i ceruloplasmin.

Leverkobberkoncentrationer (normalt < 50 μg/g tør kropsvægt) er normalt større end 250 μg/g tør kropsvægt hos patienter med Wilsons sygdom. Falsk negative resultater kan dog forekomme på grund af prøveudtagningsfejl (leverkobberkoncentrationerne varierer meget) eller fulminant hepatitis (forårsager nekrose, hvilket resulterer i frigivelse af store mængder kobber).

Serumurinsyreniveauet kan være lavt, fordi urinudskillelsen er øget.

[ 4 ]

Behandling af arvelig kobberforgiftning

Kontinuerlig, livslang behandling er afgørende, uanset om der er symptomer eller ej. Ophobet kobber skal fjernes med chelateringsmidler. Kobberophobning bør forebygges ved en kost med lavt indhold af kobberholdige fødevarer [f.eks. undgå okselever, cashewnødder, vignalerter, grøntsagsjuicer, skaldyr, svampe og kakao] eller ved behandling med lave doser chelateringsmidler eller oral zink.

Det foretrukne chelateringsmiddel er penicillamin. Til patienter over 5 år ordineres det i en dosis på 500 mg oralt 2 eller 4 gange dagligt på tom mave (> 1 time før måltider og ved sengetid).

Til yngre børn ordineres lægemidlet i en dosis på 50 mg/kg oralt 4 gange dagligt. Nogle gange er forværring af neurologiske symptomer forbundet med administration af penicillamin. Pyridoxin gives også sammen med penicillamin i en dosis på 25 mg oralt én gang dagligt.

Trientinhydrochlorid er et mindre potent lægemiddel end penicillamin. Det gives straks oralt i en dosis på 500 mg to gange dagligt, hvis penicillamin seponeres på grund af en bivirkning.

Oral zinkacetat 50 mg to gange dagligt kan forhindre reakkumulering af kobber hos patienter, der ikke kan tolerere penicillamin eller trientin, eller som har neurologiske symptomer, der ikke lindres af andre lægemidler.

Advarsel

Penicillamin eller trientin bør ikke tages sammen med zink, da begge lægemidler kan binde zink og danne en forbindelse, der ikke har nogen terapeutisk effekt.

Ammoniumtetrathiomolybdat evalueres også i øjeblikket til behandling af Wilsons sygdom. Det reducerer kobberabsorptionen ved at binde sig til det i plasma og er relativt ugiftigt. Det er især nyttigt i tilfælde af neurologiske symptomer, fordi det i modsætning til penicillamin ikke forværrer neurologiske symptomer under behandling.

Levertransplantation kan være livreddende for patienter med Wilsons sygdom, som har fulminant leverskade eller alvorlig leversvigt, der ikke reagerer på medicin.

Prognose og screening for arvelig kobberforgiftning

Prognosen er normalt god, medmindre sygdommen er for fremskreden, før behandlingen påbegyndes. Ubehandlet Wilsons sygdom er dødelig og forårsager normalt døden før 30-årsalderen.

Da tidlig behandling er mest effektiv, udføres screening for alle, der har en søskende, fætter eller forælder med Wilsons sygdom. Screening omfatter spaltelampeundersøgelse, leverfunktionstest, måling af serumkobber- og ceruloplasminniveauer og 24-timers urinudskillelse af kobber. Hvis resultaterne er unormale, udføres en leverbiopsi for at vurdere leverens kobberkoncentrationer. Spædbørn bør ikke testes før 1-årsalderen, da ceruloplasminniveauerne er lave i de første par måneder af livet. Børn under 6 år med normale testresultater bør testes igen efter 5 til 10 år. Genetisk testning er ikke mulig.