Medicinens virkning på fosteret

Problemet med at vurdere den mulige negative effekt af lægemidler på fosteret er et af de vanskeligste, når man skal løse spørgsmål om sikker farmakoterapi både før og under graviditet. Ifølge litteraturdata har 10 til 18 % af de fødte børn i øjeblikket en eller anden form for udviklingsforstyrrelse. I 2/3 af tilfældene af medfødte misdannelser kan den ætiologiske faktor, der forårsagede dem, som regel ikke fastslås. Det menes, at der er tale om kombinerede (herunder medicinske) virkninger og især genetiske lidelser og andre defekter i det arvelige apparat. For mindst 5 % af misdannelserne er deres direkte årsag-virkningssammenhæng med brugen af lægemidler under graviditet dog fastslået.

[ 1 ]

Historien om studiet af lægemidlers virkninger på fosteret

I begyndelsen af 1960'erne, da næsten 10.000 børn med fokomeli blev født i Europa, blev sammenhængen mellem denne udviklingsdeformitet og brugen af det beroligende middel thalidomid under graviditet bevist, dvs. at lægemidlets teratogenese var et faktum. Det er karakteristisk, at prækliniske undersøgelser af dette lægemiddel, udført på flere typer gnavere, ikke afslørede nogen teratogen effekt. I denne henseende foretrækker de fleste udviklere af nye lægemidler i øjeblikket, i mangel af embryotoksiske, embryonale og teratogene virkninger af stoffet i forsøget, stadig ikke at anbefale at bruge det under graviditet, før den fuldstændige sikkerhed af et sådant lægemiddel er bekræftet efter en statistisk analyse af dets anvendelse af gravide kvinder.

I slutningen af 1960'erne blev det fastslået, at der forelå lægemiddelinduceret teratogenese, som havde en anden karakter. Det blev fastslået, at mange tilfælde af pladecellekræft i vagina i puberteten og ungdomsårene var registreret hos piger, hvis mødre tog diethylstilbestrol under graviditeten - et syntetisk lægemiddel med en ikke-steroid struktur med en udtalt østrogenlignende effekt. Det blev senere konstateret, at udover tumorer havde sådanne piger oftere forskellige anomalier i udviklingen af kønsorganerne (sadelformet eller T-formet livmoder, uterin hypoplasi, cervikal stenose), og hos mandlige fostre forårsagede lægemidlet udviklingen af cyster i bitestiklerne, deres hypoplasi og kryptorkisme i den postnatale periode. Med andre ord blev det bevist, at bivirkningerne ved brug af lægemidler under graviditet ikke kun kan registreres hos fosteret og den nyfødte, men også udvikles efter en forholdsvis lang periode.

I slutningen af 80'erne - begyndelsen af 90'erne, under en eksperimentel undersøgelse af virkningerne af en række hormonelle lægemidler (i første omgang syntetiske progestiner og derefter nogle glukokortikoider) ordineret til gravide kvinder på fosteret, blev den såkaldte adfærdsmæssige teratogenese fastslået. Dens essens ligger i, at der indtil 13.-14. graviditetsuge ikke er nogen kønsforskelle i strukturen, metaboliske og fysiologiske indikatorer for fosterhjernen. Først efter denne periode begynder de træk, der er karakteristiske for mænd og kvinder, at vise sig, som efterfølgende bestemmer forskellene mellem dem i adfærd, aggressivitet, cyklicitet (for kvinder) eller acyklicitet (for mænd) i produktionen af kønshormoner, hvilket åbenlyst er forbundet med den sekventielle inkludering af arveligt bestemte mekanismer, der bestemmer den seksuelle, herunder psykologiske differentiering af den efterfølgende dannede mandlige eller kvindelige organisme.

Hvis lægemiddelinduceret teratogenese i starten blev forstået bogstaveligt (teratos - freak, genesis - udvikling) og forbundet med evnen af lægemidler, der anvendes under graviditet, til at forårsage grove anatomiske udviklingsanomalier, er betydningen af udtrykket i de senere år, med akkumuleringen af faktuelt materiale, blevet betydeligt udvidet, og i øjeblikket er teratogener stoffer, hvis anvendelse før eller under graviditet forårsager udvikling af strukturelle forstyrrelser, metabolisk eller fysiologisk dysfunktion, ændringer i psykologiske eller adfærdsmæssige reaktioner hos en nyfødt på fødslen eller i den postnatale periode.

I nogle tilfælde kan teratogenese være forårsaget af mutationer i forældrenes kønsceller. Med andre ord er den teratogene effekt i dette tilfælde indirekte (gennem mutationer) og forsinket (effekten på forældrenes krop indtræffer længe før graviditeten). I sådanne tilfælde kan det befrugtede æg være defekt, hvilket automatisk fører til enten umuligheden af dets befrugtning eller til dets unormale udvikling efter befrugtning, hvilket igen kan ende enten med spontan afbrydelse af embryoudviklingen eller med dannelsen af visse anomalier hos fosteret. Et eksempel er brugen af methotrexat hos kvinder til konservativ behandling af graviditet uden for livmoderen. Ligesom andre cytostatika undertrykker lægemidlet mitose og hæmmer væksten af aktivt prolifererende celler, herunder kønsceller. Graviditet hos sådanne kvinder forekommer med en høj risiko for fosterudviklingsanomalier. På grund af antitumormidlernes farmakodynamik vil der efter deres anvendelse hos kvinder i den reproduktive alder være en risiko for at føde et barn med udviklingsanomalier, hvilket bør tages i betragtning ved planlægning af graviditet hos sådanne patienter. Efter antineoplastisk behandling bør kvinder i den fødedygtige alder klassificeres som en risikogruppe for udvikling af fosterudviklingsanomalier, hvilket efterfølgende kræver prænatal diagnostik, startende fra de tidlige stadier af graviditeten.

En vis fare udgør også lægemidler med langvarig virkning, som, når de administreres til en ikke-gravid kvinde, forbliver i blodet i lang tid og kan have en negativ effekt på fosteret, hvis graviditeten opstår i denne periode. For eksempel har etretinat - en af metabolitterne af acitretin, en syntetisk analog af retinsyre, der er blevet meget anvendt i de senere år til behandling af psoriasis og medfødt iktyose - en halveringstid på 120 dage og har en eksperimentel teratogen effekt. Ligesom andre syntetiske retinoider tilhører det den klasse af stoffer, der er absolut kontraindiceret til brug under graviditet, da det forårsager udviklingsafvigelser i lemmer, ansigts- og kranieknogler, hjerte, centralnervesystem, urinvejs- og reproduktionssystem samt underudvikling af ørerne.

Det syntetiske progestin medroxyprogesteron i depotform anvendes til prævention. En enkelt injektion giver en præventionsvirkning i 3 måneder, men senere, når lægemidlet ikke længere har en sådan virkning, findes spor af det i blodet i 9-12 måneder. Syntetiske progestiner tilhører også en gruppe lægemidler, der er absolut kontraindiceret under graviditet. I tilfælde af afvisning af at bruge lægemidlet før en sikker graviditet indtræder, skal patienterne bruge andre præventionsmetoder i 2 år.

Hvordan påvirker medicin fosteret?

Oftest er fosterudviklingsanomalier et resultat af unormal udvikling af det befrugtede æg på grund af virkningen af ugunstige faktorer, især lægemidler. Perioden for denne faktors påvirkning er af stor betydning. Der skelnes mellem tre sådanne perioder i forhold til mennesker:

1. op til 3 ugers graviditet (blastogeneseperioden). Karakteriseret ved hurtig segmentering af zygoten, dannelse af blastomerer og blastocyster. Da der i denne periode ikke er nogen differentiering af embryoets individuelle organer og systemer, har man længe troet, at embryoet på dette stadie er ufølsomt over for lægemidler. Senere blev det bevist, at lægemidlers virkning i de tidligste stadier af graviditeten, selvom den ikke ledsages af udviklingen af grove anomalier i embryoets udvikling, som regel fører til dets død (embryoletharisk virkning) og spontan abort. Da lægemiddelvirkningen i sådanne tilfælde indtræffer, selv før graviditeten er fastslået, forbliver graviditetsafbrydelsen ofte ubemærket af kvinden eller betragtes som en forsinkelse i starten af den næste menstruation. Detaljeret histologisk og embryologisk analyse af abortmaterialet viste, at lægemidlers virkning i denne periode hovedsageligt er karakteriseret ved en generel toksisk virkning. Det er også blevet bevist, at en række stoffer er aktive teratogener i denne periode (cyclophosphamid, østrogener);
2. Graviditetens 4.-9. uge (organogeneseperioden) betragtes som den mest kritiske periode for fremkaldelse af fødselsdefekter hos mennesker. I denne periode sker der en intensiv deling af kønsceller, deres migration og differentiering til forskellige organer. På den 56. dag (10 uger) af graviditeten er de vigtigste organer og systemer dannet, bortset fra nerve-, køns- og sensoriske organer, hvis histogenese fortsætter op til 150 dage. I denne periode overføres næsten alle lægemidler fra moderens blod til embryoet, og deres koncentration i moderens og fosterets blod er næsten den samme. Samtidig er fosterets cellulære strukturer mere følsomme over for lægemidlernes virkning end moderens celler, hvilket kan føre til, at normal morfogenese forstyrres, og der kan dannes medfødte misdannelser.
3. Fosterperioden, ved hvis begyndelse differentieringen af hovedorganerne allerede har fundet sted, er karakteriseret ved histogenese og fosterets vækst. I denne periode finder biotransformation af lægemidler allerede sted i moder-placenta-foster-systemet. Den dannede placenta begynder at udføre en barrierefunktion, hvorved koncentrationen af lægemidlet i fosteret normalt er lavere end i moderens krop. Lægemidlernes negative virkning i denne periode forårsager normalt ikke grove strukturelle eller specifikke udviklingsafvigelser og er karakteriseret ved en afmatning i fosterets vækst. Samtidig forbliver deres mulige indvirkning på udviklingen af nervesystemet, høreorganerne, synet, reproduktionssystemet, især hos kvinder, samt de metaboliske og funktionelle systemer, der dannes i fosteret. Således observeres atrofi af synsnerverne, døvhed, hydrocephalus og mental retardering hos nyfødte, hvis mødre brugte coumarinderivatet warfarin i andet og endda tredje trimester af graviditeten. I samme periode dannes fænomenet "adfærdsmæssig" teratogenese beskrevet ovenfor, hvilket åbenlyst er forbundet med forstyrrelsen af processerne for findifferentiering af metaboliske processer i hjernevæv og neuronernes funktionelle forbindelser under påvirkning af kønssteroidhormoner.

Ud over virkningsvarigheden er lægemidlets dosis, organismens artsspecifikke følsomhed over for lægemidlets virkning og individets arvelige følsomhed over for et bestemt lægemiddel af stor betydning for lægemidlets teratogenese. Thalidomid-tragedien opstod således i høj grad, fordi virkningen af dette lægemiddel blev eksperimentelt undersøgt hos rotter, hamstere og hunde, som, som det senere viste sig, i modsætning til mennesker ikke er følsomme over for thalidomids virkning. Samtidig viste musefostre sig at være følsomme over for acetylsalicylsyres virkning og meget følsomme over for glukokortikosteroider. Sidstnævnte fører, når de anvendes tidligt i graviditeten hos mennesker, til ganespalte i højst 1% af tilfældene. Det er vigtigt at vurdere graden af risiko ved at bruge bestemte klasser af lægemidler under graviditet. Ifølge anbefalingerne fra den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) er alle lægemidler opdelt i fem grupper afhængigt af graden af risiko og niveauet af negative, primært teratogene, virkninger på fosteret.

1. Kategori X - lægemidler, hvis teratogene virkning er blevet bevist eksperimentelt og klinisk. Risikoen ved deres brug under graviditet opvejer den mulige fordel, og derfor er de strengt kontraindiceret til gravide kvinder.
2. Kategori D - lægemidler, hvis teratogene eller andre negative virkninger på fosteret er blevet fastslået. Deres brug under graviditet er forbundet med risiko, men den er lavere end den forventede fordel.
3. Kategori C - lægemidler, hvis teratogene eller embryotoksiske virkninger er blevet fastslået eksperimentelt, men hvor der ikke er udført kliniske forsøg. Fordelene ved brugen opvejer risiciene.
4. Kategori B - lægemidler, hvis teratogene effekt ikke er blevet påvist i forsøg, og hvis embryotoksiske effekt ikke er blevet påvist hos børn, hvis mødre brugte dette lægemiddel.
5. Kategori A: Eksperimentelle og kontrollerede kliniske forsøg har ikke vist nogen negative virkninger af lægemidlet på fosteret.

Medicin, der er absolut kontraindiceret under graviditet (kategori X)

Lægemidler	Konsekvenser for fosteret
Aminopterin	Flere anomalier, postnatal væksthæmning, ansigtsanomalier, fosterdød
Androgener	Maskulinisering af det kvindelige foster, forkortelse af lemmerne, anomalier i luftrøret, spiserøret, defekter i det kardiovaskulære system
Diethylstilbestrol	Vaginal adenocarcinom, cervikal patologi, penis- og testikelpatologi
Streptomycin	Døvhed
Diesulfiram	Spontane aborter, lemmeskløfter, klumpfod
Ergotamin	Spontane aborter, symptomer på irritation i centralnervesystemet
Østrogener	Medfødte hjertefejl, feminisering af det mandlige foster, vaskulære anomalier
Inhalationsanæstetika	Spontane aborter, misdannelser
Jodider, jod 131	Struma, hypothyroidisme, kretinisme
Kinin	Mental retardering, ototoksicitet, medfødt grøn stær, abnormaliteter i urinvejene og reproduktionssystemet, fosterdød
Thalidomid	Lemdefekter, hjerte-, nyre- og mave-tarmkanalafvigelser
Trimethadion	Karakteristisk ansigt (Y-formede øjenbryn, epicanthus, underudviklede og lavtstående ører, sparsomme tænder, ganespalte, lavtstående øjne), abnormiteter i hjertet, spiserøret, luftrøret, mental retardering
Syntetiske retinoider (isotretinoin, etretinat)	Anomalier i lemmerne, ansigtsdelen af kraniet, hjertefejl, centralnervesystemet (hydrocephalus, døvhed), urinvejs- og reproduktionssystemet, underudvikling af ørerne. Mental retardering (>50%)
Raloxifen	Forstyrrelser i udviklingen af reproduktionssystemet
Progestiner (19-norsteroider)	Maskulinisering af det kvindelige foster, klitorisforstørrelse, lumbosakral fusion

Medicin forbundet med høj risiko under graviditet (kategori B)

Lægemidler	Konsekvenser for fosteret og den nyfødte
Antibiotika Tetracykliner (doxycyklin, demeclopiklin, minocyclin) Aminoglykosider (amikacin, kanamycin, neomycin, netilmicin, tobramycin) Fluoroquinoloner Chloramphenicol (chloramphenicol)	Sikker i de første 18 uger af graviditeten. I senere stadier forårsager de misfarvning af tænderne (brunfarvning), hypoplasi af tandemaljen og nedsat knoglevækst. Medfødt døvhed, nefrotoksisk effekt. Påvirker bruskvæv (kondrotoksicitet). Agranulocytose, aplastisk anæmi og gråt syndrom i nyfødtperioden.
Nitrofurintoin	Hæmolyse, gulfarvning af tænder, hyperbilirubinæmi i den nyfødte periode
Antivirale midler Ganciclovir Ribavirin Zalcitabin	I forsøg har det en teratogen og embryotoksisk effekt. Det har en teratogen og/eller embryoletal effekt hos næsten alle dyrearter. En teratogen effekt er blevet beskrevet hos to dyrearter.
Svampedræbende midler Griseofulvin Fluconazol	Artropatier En enkelt dosis på 150 mg har ikke en negativ effekt på graviditetsforløbet. Regelmæssig indtagelse af 400-800 mg/dag forårsager intrauterine misdannelser.
Antiparasitære lægemidler Albendazol	I forsøg på nogle dyrearter blev der registreret en teratogen effekt.
Antidepressiva Lithiumcarbonat Tricykliske MAO-hæmmere	Medfødte hjertefejl (1:150), især Ebsteins anomali, hjertearytmier, struma, CNS-depression, arteriel hypotension, neonatal cyanose. Luftvejsforstyrrelser, takykardi, urinretention, neonatal distress syndrom. Forsinket føtal og neonatal udvikling, adfærdsforstyrrelser.
Kumarinderivater	Warfarin (coumarin) embryopati i form af nasal hypoplasi, choanal atresi, chondrodysplasi, blindhed, døvhed, hydrocephalus, makrocephali, mental retardering
Indomethacin	For tidlig lukning af ductus arteriosus, pulmonal hypertension, ved langvarig brug - væksthæmning, nedsat kardiopulmonal tilpasning (mere farligt i tredje trimester af graviditeten)
Antikonvulsiva Phenytoin (diphenin) Valproinsyre Phenobarbital	Hydantoin føtalt syndrom (udvidet flad og lavtliggende næseryg, kort næse, ptose, hypertelorisme, hypoplasi af overkæben, stor mund, fremstående læber, overlæbespalte osv.) Spina bifida, gane, ofte yderligere mindre anomalier - hæmangiomer, lyskebrok, divergens af rectus abdominis muskler, telangiektasier, hypertelorisme, deformation af auriklerne, forsinket udvikling. CNS-depression, høretab, anæmi, tremor, abstinenssyndrom, arteriel hypertension
ACE-hæmmere	Oligohydramnion, hypotrofi, kontrakturer i lemmerne, deformation af kraniets ansigtsdel, lungehypoplasi, undertiden prænatal død (mere farligt i anden halvdel af graviditeten)
Reserpin	Hyperæmi i næseslimhinden, hypotermi, bradykardi, CNS-depression, sløvhed
Klorokin	Nervesygdomme, hørelse, balance, synsforstyrrelser
Antitumormidler	Flere deformiteter, frossen graviditet, intrauterin væksthæmning af fosteret
Antithyroide lægemidler (thiamazol)	Struma, sårdannelse i den midterste del af hovedbunden
Hypofysehormonhæmmere Danazol Gesterinon	Når det tages efter 8 uger, fra undfangelsesøjeblikket, kan det forårsage virilisering af det kvindelige foster. Det kan forårsage maskulinisering af det kvindelige foster.
Benzodiazepinderivater (diazepam, clozepid)	Depression, døsighed i nyfødtperioden (på grund af meget langsom elimination), Sjældent - misdannelser, der ligner føtalt alkoholsyndrom, medfødte hjerte- og kardefekter (ikke bevist)
D-vitamin i høj dosis	Forkalkning af organer
Penicillamin	Mulige defekter i bindevævsudviklingen - udviklingsforsinkelse, hudpatologi, åreknuder, venøs skrøbelighed, brok

Afslutningsvis skal det bemærkes, at på trods af de 40 år, der er gået siden den første beskrivelse af tilfælde af lægemiddelinduceret teratogenese, er studiet af dette problem stadig i vid udstrækning på akkumuleringsstadiet og den primære forståelse af materialet, hvilket skyldes en række årsager. Kun en relativt lille liste over lægemidler anvendes systematisk og kan ikke altid seponeres hos en patient på grund af graviditet (antiepileptika, antituberkulose, beroligende midler mod psykisk sygdom, orale hypoglykæmiske lægemidler mod diabetes, antikoagulantia efter hjerteklappentskiftning osv.). Det er bivirkningerne af sådanne lægemidler på fosteret, der er blevet undersøgt mest fuldt ud. Hvert år introduceres en række nye lægemidler i lægepraksis, ofte med en fundamentalt ny kemisk struktur, og selvom deres mulige teratogene effekt undersøges i overensstemmelse med internationale regler, er der artsforskelle, der ikke tillader en fuldstændig vurdering af lægemidlets sikkerhed med hensyn til dets teratogene effekt i prækliniske studier eller kliniske forsøg. Disse data kan kun opnås ved at udføre dyre multicenter farmako-epidemiologiske undersøgelser med en analyse af brugen af et bestemt lægemiddel af et stort antal patienter. Der er betydelige vanskeligheder forbundet med vurderingen af de fjerne virkninger af stofbrug under graviditet, især når det kommer til deres mulige indvirkning på en persons mentale tilstand eller adfærdsmæssige reaktioner, da deres karakteristika ikke kun kan være en konsekvens af stofbrug, men også være bestemt af arvelige faktorer, sociale livsforhold og opvækst hos en person, samt virkningen af andre ugunstige (herunder kemiske) faktorer. Når man registrerer visse afvigelser i fosterets eller barnets udvikling efter brug af et lægemiddel af en gravid kvinde, er det vanskeligt at skelne mellem, om dette er et resultat af lægemidlet eller en konsekvens af virkningen på fosteret af en patogen faktor, der nødvendiggjorde brugen af dette lægemiddel.

Ved at tage hensyn til de fakta, som læger inden for forskellige specialer allerede har indsamlet i deres daglige aktiviteter, vil det være muligt at optimere den medicinske behandling af sygdomme både før og under graviditeten og undgå risikoen for bivirkninger af lægemidler på fosteret.