Virkning af stoffer på fosteret

Problemet med at vurdere de mulige negative virkninger af lægemidler på fosteret er en af de sværeste, når man beskæftiger sig med sikker farmakoterapi, både før og under graviditeten. Ifølge litteraturen har i øjeblikket 10 til 18% af de fødte børn en vis afvigelse i udviklingen. I 2/3 tilfælde af medfødte anomalier kan den underliggende ætiologiske faktor som regel ikke fastslås. Det menes at disse kombineres (herunder lægemidler) og især genetiske lidelser og andre defekter i det arvelige apparat. Imidlertid er ikke mindre end 5% af anomalier etableret ved deres direkte årsagsforbindelse med brugen af lægemidler under graviditeten.

[1]

Historien om at studere virkningerne af stoffer på fosteret

I de tidlige 60-erne af XX århundrede, hvor Europa blev født næsten 10 000 børn med phocomelia blev bevist, at forholdet deformiteter af modtagelsen under graviditeten beroligende thalidomid, dvs. Det blev fastslået, at narkotika teratogenese. Det er karakteristisk, at de prækliniske undersøgelser af dette lægemiddel, udført på flere arter af gnavere, ikke afslørede en teratogen virkning. Derfor, på nuværende tidspunkt, de fleste udviklere af nye lægemidler i mangel af embryotoksisk, teratogent og embryonale materiale i eksperimentet stadig foretrækker ikke at anbefale brug under graviditet for at bekræfte fuldstændig sikkerhed af lægemidlet efter en statistisk analyse af brugen af gravide,

I slutningen af 60-X'er er konstateret, at narkotika teratogenese, der bar en anden karakter. Det er blevet fastslået, at mange tilfælde af planocellulært vaginal cancer i ungdomsårene og unge alder er registreret hos piger, hvis mødre under graviditeten tog diethylstilbestrol - et syntetisk stof ikke-steroide struktur med en udtalt østrogen effekt. I yderligere afsløret, at foruden tumorer sådanne piger ofte detektere forskellige abnormiteter i kønsorganer (sadelformet eller T-formet livmoder, uterin hypoplasi, cervikal stenose), mens han-foster lægemiddel forårsaget udviklingen af cyster epididymis, deres hypoplasi og kryptorkisme i postnatal periode. Med andre ord, er det blevet bevist, at de bivirkninger af stofmisbrug under graviditeten kan registreres ikke kun i fosteret og den nyfødte, men også udvikle sig efter en tilstrækkelig lang periode.

I slutningen af 80'erne - begyndelsen af 90-erne i den eksperimentelle undersøgelse af de karakteristika af virkninger på fosteret af en række hormoner (første - syntetiske gestagener, og derefter nogle glukokortikoider), der udpeges af de gravide kvinder, der er blevet fastslået, at den såkaldte adfærdsmæssige teratogenese. Dens essens ligger i det faktum, at op til 13-14 uger af svangerskabet er ingen kønsforskelle i strukturen, metaboliske og fysiologiske indikatorer for fostrets hjerne. Først efter etoyu liv begynder at dukke specifikke for enkeltpersoner, mandlige eller kvindelige egenskaber, der bestemmer yderligere forskelle mellem adfærd, aggressivitet, cykling (for kvinder) eller acyclicity (for mænd), produktion af kønshormoner, som er naturligvis forbundet med serieforbindelse af arvelig deterministiske mekanismer, der bestemmer seksuel, herunder psykologisk, differentiering af den mandlige eller kvindelige organisme, der danner i fremtiden.

Så hvis i første lægemiddel teratogenese forstås bogstaveligt (teratos - freak, genesis - udvikling) og forbundet med evnen af lægemidler, der anvendes under graviditet, forårsage grove anatomiske abnormiteter i udvikling, i de senere år, med ophobning af faktuelt materiale, betydning af begrebet udvidet betydeligt og kaldes nu teratogener stoffer, hvis anvendelse før eller under graviditet forårsager udviklingen af strukturelle abnormiteter, metaboliske eller fysiologiske dysfunktion, ændre psi psykologiske eller adfærdsmæssige reaktioner hos den nyfødte på tidspunktet for hans fødsel eller i postnatalperioden.

Årsagen til teratogenese kan i nogle tilfælde være mutationer i forældrenes kønsceller. Med andre ord, den teratogene effekt i dette tilfælde indirekte (gennem mutation) og forsinkede (effekter på forældrene foretaget længe før starten af graviditeten). I sådanne tilfælde kan ægget er befrugtet være utilstrækkelige, hvilket automatisk fører enten til umuligheden af sin undfangelse eller dets unormal udvikling efter befrugtningen, hvilket igen kan resultere i spontan opsigelse eller embryo udvikling, eller dannelse af visse anomalier hos fosteret. Et eksempel er brugen af methotrexat hos kvinder med henblik på konservativ behandling af ektopisk graviditet. Ligesom andre cytotoksiske lægemidler undertrykker lægemidlet mitose og hæmmer væksten af aktivt prolifererende celler, herunder kønsceller. Graviditet hos sådanne kvinder forekommer med stor risiko for abnormiteter i fostrets udvikling. På grund af farmakodynamik anticancer-midler efter anvendelse i kvinder i den fødedygtige alder vil forblive risikoen for at få et barn med misdannelser, der bør overvejes, når man planlægger en graviditet hos disse patienter. Efter antineoplastisk behandling, bør kvinder i den fødedygtige alder blive henvist til en gruppe af risikoen for føtale misdannelser, hvilket yderligere kræver en prænatal diagnose, startende fra den tidlige graviditet.

De repræsenterer en vis fare og præparater med forlænget virkning, som, når de indføres i en ikke-gravid kvinde, en lang tid i blodet og kan have en negativ effekt på fosteret i tilfælde af graviditet i løbet af denne periode. For eksempel etretinat - en metabolit acitretin, en syntetisk analog af retinsyre, som er meget udbredt i de senere år til behandling af psoriasis og medfødt ichthyosis, - har en halveringstid på 120 dage i eksperimentet har en teratogen virkning. Ligesom andre syntetiske retinoider, hører han til en klasse af stoffer, er det absolut kontraindiceret til brug under graviditet, da det forårsager abnormaliteter af lemmer, knogler i ansigtet og kraniet, hjerte, centralnervesystemet, urin og reproduktive systemer, hypoplasi af ørerne.

Syntetisk progestin medroxyprogesteron i form af depot anvendes til prævention. En enkelt injektion giver en kontraceptiv virkning i 3 måneder, men senere, når lægemidlet ikke længere har denne effekt, er dets spor fundet i blodet i 9-12 måneder. Syntetiske progestiner hører også til en gruppe lægemidler, der er absolut kontraindiceret under graviditeten. I tilfælde af afvisning af at bruge stoffet inden sikker graviditet, skal patienterne i 2 år anvende andre præventionsmetoder.

Hvordan påvirker lægemidler fosteret?

Fædreudviklingsabnormiteter er oftest resultatet af ukorrekt udvikling af et befrugtet æg på grund af ugunstige faktorer, især stoffer. I dette tilfælde er indflydelsesperioden af denne faktor af stor betydning. Gældende for en person skelner mellem tre sådanne perioder:

1. op til 3 uger. Graviditet (blastogenese periode). Det er præget af hurtig segmentering af zygot, dannelse af blastomerer og blastocyster. På grund af det faktum, at i denne periode ikke differentiering af individuelle organer og systemer i embryonet, lang tid mente man, at embryoet i denne periode er ufølsom over for lægemidler. Senere blev det bevist, at virkningen af narkotika i de tidligste stadier af graviditeten, selv om det ikke er ledsaget af udviklingen af grove uregelmæssigheder i embryo udvikling, men som regel fører til hans død (embrioletalny effekt) og spontan abort. Da lægemidlet i sådanne tilfælde udføres, selv før graviditeten er etableret, er det ofte, at kvinden ophører med at blive ubemærket af en kvinde eller betragtes som en forsinkelse i starten af en anden menstruation. En detaljeret histologisk og embryologisk analyse af abort viste, at virkningen af lægemidler i denne periode karakteriseres primært af generel toksicitet. Det er også bevist, at en række stoffer er aktive teratogener i denne periode (cyclophosphamid, østrogener);
2. 4-9 uger af graviditet (organogeneseperiode) betragtes som den mest kritiske tid for induktion af fødselsdefekter hos mennesker. I denne periode er der en intens knusning af kimcellerne, deres migration og differentiering i forskellige organer. På den 56. Dag (10 uger) af graviditeten dannes hovedorganerne og -systemerne bortset fra de nervøse, kønsorganer og sensoriske organer, hvis histogenese varer op til 150 dage. I løbet af denne periode overføres næsten alle stoffer fra moderens blod til embryoet, og deres koncentration i moder- og fostrets blod er næsten det samme. Samtidig er de fostercellulære strukturer mere følsomme over for lægemidlets virkning end cellerne i moderens organisme, som følge af hvilken normal morfogenese kan forstyrres og medfødte misdannelser kan dannes;
3. fosterperiode, hvor begyndelsen af basalorganernes differentiering allerede er forekommet, er kendetegnet ved histogenese og fostervækst. I denne periode er biotransformation af lægemidler i moder-placenta-fostersystemet allerede i gang. Den dannede placenta begynder at opfylde barrierefunktionen, og derfor er koncentrationen af lægemidlet i fostret normalt lavere end i moderens krop. Den negative effekt af lægemidler i denne periode medfører normalt ikke brutto strukturelle eller specifikke udviklingsmangler og er karakteriseret ved en bremse af føtal vækst. Samtidig bevares deres mulige indvirkning på udviklingen af nervesystemet, hørelsen, synet, det seksuelle system, især kvinden og de metaboliske og funktionelle systemer, der dannes i fosteret. Således observeres atrofi af de optiske nerver, døvhed, hydrocephalus og mental retardation hos nyfødte, hvis mødre brugte coumarinderivat warfarin i II og endog III trimester af graviditet. Samtidig dannes det ovenfor beskrevne fænomen med "adfærdsmæssige" teratogenese forbundet, naturligvis, det er i strid med de processer af den fine differentiering af metaboliske processer i væv i hjernen og de funktionelle forbindelser af neuroner under indflydelse af køn steroidhormoner.

Endvidere tids udsættelse vigtigt at have teratogenese medikamentdosis, arter følsomhed over for virkningen af lægemidler og genetisk deterministisk individs følsomhed over for virkningen af et bestemt lægemiddel. Så talidomidovaya tragedie indtraf hovedsagelig fordi virkningen af lægemidlet blev undersøgt i et forsøg på rotter, hamstere og hunde, som blev fundet i fremtiden, i modsætning til den menneskelige er ikke følsomme over for virkningen af thalidomid. Samtidig viste musens frugt at være følsom over for virkningen af acetylsalicylsyre og meget følsom for glukokortikosteroider. Sidstnævnte, når de anvendes i de tidlige stadier af graviditeten hos mennesker, fører til spaltning af ganen i højst 1% af tilfældene. Det er vigtigt at vurdere graden af risiko for brug under graviditeten af visse klasser af stoffer. Ifølge kvaliteten af anbefalingerne for kontrol af Office of Food and Drug, amerikanske fonde (FDA), alle former for narkotika, afhængigt af graden af risiko og niveauet af skadelige, især teratogene virkninger på fosteret, inddelt i fem grupper.

1. Kategori X - præparater, hvis teratogene effekt er bevist i forsøget og klinikken. Risikoen for deres anvendelse under graviditeten overskrider de mulige fordele, i forbindelse med hvilke de er kategorisk kontraindiceret til gravide kvinder.
2. Kategori D - præparater, teratogene eller anden skadelig virkning på fosteret er etableret. Deres brug under graviditeten er risikabelt, men den er lavere end den forventede fordel.
3. Kategori C - præparater, hvis teratogene eller embryotoksiske virkninger er etableret i forsøget, men der er ikke udført kliniske forsøg. Anvendelsen af ansøgningen overstiger risikoen.
4. Kategori B - præparater, hvis teratogene virkning ikke blev påvist i forsøget, og embryotoksisk virkning ikke blev fundet hos børn, hvis moder har brugt dette lægemiddel.
5. Kategori A: Ingen negative virkninger af lægemidlet på fosteret blev påvist i eksperimentet og i kontrollerede kliniske forsøg.

Lægemidler, der er absolut kontraindiceret under graviditet (kategori X)

Medicin	Virkninger på fosteret
Aminoptyerin	Flere anomalier, postnatal retardation af fostrets udvikling, abnormiteter af ansigtsdelen af kraniet, fosterdød
Androgeny	Maskulinisering af det kvindelige foster, forkortelse af lemmerne, trakealomalier, spiserør, kardiovaskulære systemfejl
Diethylstilbestrol	Adenocarcinom i vagina, cervix patologi, penis og testikler patologi
Streptomycin	Døvhed
Dieulafiram	Spontane aborter, spaltning af lemmer, klubben
Ergotamin	Spontane aborter, symptomer på irritation af centralnervesystemet
østrogener	Medfødte hjertefejl, feminisering af det mandlige foster, vaskulære anomalier
Inhalationsanæstetika	Spontane aborter, misdannelser
Iodider, iod 131	Goiter, hypothyroidisme, kretinisme
Quinoner	Psykisk retardation, ototoxicitet, medfødt glaukom, abnormiteter i urin- og reproduktionssystemerne, fosterdød
Thalidomid	Defekter af lemmer, hjertesammenfald, nyrer og fordøjelseskanalen
Trimethadion	Karakteristiske flade (Y-formede øjenbryn, epikant, underudvikling og lav position af ørerne, sparse tænder, ganespalte, lav-sæt øjne), hjerte anomalier, spiserør, luftrør, mental retardering
Syntetiske retinoider (isotretinoin, etretinat)	Anatomier i ekstremiteterne, ansigtsdelen af kraniet, hjertefejl, centralnervesystemet (hydrocephalus, døvhed), urin og reproduktionssystemer, underudvikling af auriklerne. Mental retardation (> 50%)
Raloxifen	Overtrædelser af udviklingen af reproduktive system
Progestiner (19-norsteroider)	Maskulinisering af det kvindelige foster, en stigning i klitoris, lumbosacral fusion

Lægemidler, hvis anvendelse under graviditeten er forbundet med en høj risiko (kategori B)

Medicin	Konsekvenser for en nyfødes foster
Antibiotika Tetratsiklinы (doxycyclin, demeklopiklin, minocyclin) Aminoglikozidы (amikacin, kanamycin, neomycin, netilmicin, tobramycin) Ftorhinolonы Chloramphenicol (levomitsetin)	Sikker for de første 18 uger af graviditeten. På et senere tidspunkt årsag diskoloratsiyu tænder (brun farve), hypoplasi af tandemaljen, knogle dysplasi Medfødt døvhed, nefrotoksiske virkning Handler om brusk (hondrotoksichnost) agranulocytose, aplastisk anæmi, grå syndrom neonatal
Nitrofurintoin	Hemolyse, gul tandfarve, hyperbilirubinæmi i nyfødtperioden
Antivirale lægemidler Ganciclovir Ribavirin Zalcitabin	Eksperimentet er teratogent og embryotoksisk effekt er teratogent og / eller embrioletalnoe virkning næsten alle dyrearter beskrevet teratogene virkninger i to dyrearter
Antifungale midler Griseofulvin Fluconazol	Lægepati En enkeltdosis på 150 mg fører ikke til en negativ effekt på graviditeten. Regelmæssigt indtag på 400-800 mg / dag forårsager intrauterin misdannelser
Antiparasitiske produkter Albendazol	I et forsøg på nogle dyrearter blev den teratogene virkning registreret
Antidepressiva Lithiumcarbonat Tricykliske MAO-hæmmere	Medfødte hjertefejl (1: 150), oftest Ebstein s anomali, hjerte arytmi, struma, CNS-depression, hypotension, neonatale cyanose Sygdomme i åndedrætsorganerne, takykardi, urinretention, distress syndrome hos nyfødte Langsommere udviklingen af fosteret og nyfødte, nedsat adfærdsmæssige reaktioner
Coumarinderivater	Warfarin (coumaric) embryopathy som nasal hypoplasi, choanal atresi, chondrodysplasia, blindhed, døvhed, hydrocephalus, makrocephali, mental retardering
Indomethacin	For tidlig lukning af ductus arteriosus, pulmonal hypertension med langvarig anvendelse - vækstretardering, svækket kardiopulmonal tilpasning (farligere i graviditets III trimester)
Antikonvulsive lægemidler Phenytoin (diphenin) Valproinsyre Phenobarbital	Hydantoin føtalt syndrom (udvidet flad og lav placeret boring, kort næse, ptose, hypertelorism, hypoplasi af den øvre kæbe, en stor mund, fremstående læber, læbe og så videre.) Spina bifida, ganespalte, ofte mere mindre uregelmæssigheder - hemangioma, lyskebrok, uoverensstemmelse udbedret, telangiectasias, hypertelorism, deformation af ørerne, langsom udvikling. CNS depression, høretab, anæmi, tremor, tilbagetrækning syndrom, hypertension
ACE-hæmmere	Malignt, hypotrofi, leddkontrakturer, deformation af ansigtsdelen af kraniet, lungehypoplasi, undertiden antitatisk død (farligere i anden halvdel af graviditeten)
Multiple	Hyperæmi i næseslimhinden, hypotermi, bradykardi, CNS-depression, sløvhed
Klorokin	Nervesygdomme, hørelse, balance, syn
Antineoplastiske midler	Flere deformiteter, frossen graviditet, intrauterin vækstretardering af fosteret
Antithyroid-lægemidler (thiamazol)	Goiter, sårdannelse af den midterste del af hovedbunden
Inhibitorer af hypofysehormon Danazol Gesterinon	Ved modtagelse efter 8 ned, kan fra befrugtningstidspunktet forårsage virilisering af et kvindes foster. Kan forårsage maskulinisering af et kvindelig foster
Benzodiazepinderivater (diazepam, hlozepid)	Depression, døsighed i nyfødt periode (på grund af meget langsom elimination), sjældent - udviklingsmæssige abnormiteter, der ligner alkoholisk fostersyndrom, medfødt hjerte og vaskulære misdannelser (ikke bevist)
D-vitamin i en stor dosis	Kalkning af organer
Penicillamin	Mulige defekter i udviklingen af bindevæv - udviklingsforsinkelse, hudpatologi, åreknuder, skrøbelighed i venøse skibe, brok

Afslutningsvis vil jeg gerne bemærke, at på trods af de 40 år, siden den første beskrivelse af tilfælde af narkotika teratogenese, studiet af dette problem er stadig i vid udstrækning forbliver i den fase af primær ophobning og forståelse af det materiale, som skyldes flere årsager. Kun en forholdsvis lille liste over stoffer systematisk anvendt, og kan ikke altid blive annulleret på patienten på grund af graviditet (protivoepileticheskie, TB, beroligende midler for psykiske sygdomme, orale hypoglykæmiske midler i diabetes, antikoagulanter efter protetiske hjerteklapper, etc.). Det er bivirkningen på fosteret af sådanne lægemidler, der er blevet studeret mest fuldt ud. Årligt i medicinsk praksis implementeret en række nye lægemidler, ofte med fundamentalt ny kemisk struktur, og selv om, i overensstemmelse med internationale regler undersøgt deres mulige teratogene virkninger, der er artsforskelle, som ikke tillader i den fase af prækliniske undersøgelser eller kliniske forsøg til fuldt ud at vurdere sikkerheden af lægemidlet i planen for at have en teratogen effekt. Disse data kan kun opnås med dyre multicenter farmako-analyse af epidemiologiske studier med anvendelse af et stort array af medicin patienter. Betydelige vanskeligheder er repræsenteret skøn langsigtede virkninger brugen af narkotika under graviditeten, især når det kommer til deres mulige indvirkning på den mentale status eller adfærdsmæssige reaktioner på den person, som deres funktioner ikke kun kan være en konsekvens af stofmisbrug, men også bestemt genetisk bestemte faktorer, sociale forhold og opdragelse af en person såvel som ved virkningen af andre ugunstige (herunder kemiske) faktorer ved at registrere forskellige afvigelser i føtal udvikling Er barnet efter at bruge stoffet gravid, er det vanskeligt at skelne, om det er et resultat af et lægemiddel eller en konsekvens af virkninger på fosteret patogen, der forårsagede behovet for lægemidlet.

Regnskab for lægerne i forskellige specialiteter i deres daglige aktiviteter har akkumuleret til dato fakta vil optimere farmakoterapi af sygdomme, både før og under graviditeten og undgå risikoen for bivirkninger af medicin på fosteret.