Oxytocin, oxytocinreceptorer og effektiviteten af igangsættelse og stimulering af fødslen

Den primære biologiske virkning af oxytocin hos pattedyr, både in vivo og in vitro, er at stimulere sammentrækning af livmodermusklerne og de myoepitelceller, der omgiver alveolerne i mælkekirtlen. Selv før mærket oxytocin blev tilgængeligt, blev det konstateret, at udskillelseshastigheden af eksogent oxytocin var signifikant højere hos diegivende hunrotter end hos ikke-diegivende rotter, og vævsfordelingen af ^eH -oxytocin hos ikke-drægtige rotter viste, at livmoderen udviser en relativt høj affinitet for oxytocin. Specifikke oxytocin-bindingssteder er blevet etableret i livmoderen, mælkekirtlen og andre målorganer for dette hormon. Bindingsstederne er således en integreret del af oxytocin-receptorsystemerne i livmoderen og mælkekirtlen.

Det menes, at næsten intet er kendt om oxytocinreceptorens kemiske natur. Det antages, at oxytocin virker på plasmamembraner, da dette hormon ændrer den elektrofysiologiske status af myometrium og mælkekanaler.

Ved undersøgelse af østrogeners effekt på oxytocinreceptorer i livmoderen blev det vist, at østrogener forårsager en stigning i spontane sammentrækninger af livmoderen og oxytocins uterotoniske aktivitet. Livmoderens følsomhed over for oxytocins virkning bliver maksimal med en stigning i koncentrationen af endogene østrogener både i proøstrus- og brunststadiet, hvilket sandsynligvis skyldes en stigning i antallet af oxytocinreceptorsteder i livmoderen.

Kvindens livmoder reagerer på oxytocin under hele graviditeten. Livmoderens følsomhed over for dette hormon øges, efterhånden som graviditeten skrider frem, og når et maksimum lige før eller under fødslen. Dette kan skyldes stigningen i østrogen i blodet under graviditeten, og signalet for, at fødslen skal begynde, er ikke selve stigningen i oxytocin i blodet, men livmoderens evne til at reagere på denne stigning.

Cyklisk AMP og calcium spiller naturligvis en rolle i oxytocins virkningsmekanismer. Oxytocin kan øge tilførslen af ekstracellulært Ca2 ⁺ og stimulere frigivelsen af denne ion fra intracellulære depoter.

Kilden til Ca2 ⁺ -forsyning synes at være bestemt af livmoderens elektrokemiske tilstand. For eksempel synes ekstracellulært Ca2 ⁺ at stimulere sammentrækning af depolariseret myometrium, hvorimod intracellulært Ca2 ⁺ stimulerer sammentrækning af polariseret myometrium. De præcise mekanismer for oxytocins virkning er endnu ikke fastlagt.

I denne henseende er niveauet af eksogent oxytocin i blodet interessant. Fuchs et al. sammenlignede oxytocinniveauer i spontan og oxytocin-induceret fødsel. Niveauerne af oxytocin i blodplasmaet var ikke forskellige i de to grupper ved uterus os-dilatation på 2 cm og 4 cm. Startende med uterus os-dilatation på 4-6 cm, 7-9 cm og 10 cm blev der observeret en statistisk signifikant stigning i koncentrationen af oxytocin i blodplasmaet både i spontan fødsel og i oxytocin-induceret fødsel med en infusionsfrekvens på henholdsvis 4-6, 7-9 og 10-16 millienheder/min (mU/min). Amico et al. (1984) undersøgte niveauet af oxytocin i blodplasmaet hos 11 kvinder i fødsel med svag fødsel. Det basale oxytocinniveau fluktuerede inden for intervallet 0,4-5,94 pg/ml. Disse fødende kvinder fik administreret syntetisk oxytocin med en gradvis stigning i infusionsfrekvensen på 1 millienheder/min, med et konstant niveau af oxytocin i blodplasmaet opnået efter 40 minutter. Der blev fundet en lineær sammenhæng mellem dosis af infunderet oxytocin og det gennemsnitlige niveau af oxytocin i blodplasmaet i de tilsvarende enheder.

Udover at bestemme niveauet af oxytocin i blodplasmaet er et vigtigt punkt at bestemme livmoderens følsomhed over for oxytocin. Sidstnævnte varierer betydeligt hos forskellige patienter, og livmoderens følsomhed over for oxytocin stiger gradvist mod slutningen af graviditeten og når et maksimum under fuldbåren graviditet og fortsætter med at stige selv under fødslen. Således øges livmoderaktiviteten, selv med et relativt konstant niveau af oxytocin i blodplasmaet, i graviditetens dynamik.

Det har længe været antaget, at oxytocinase i moderens blod forhindrer cirkulerende oxytocin i at nå tærskelniveauet under graviditeten. Denne hypotese er dog ikke blevet bekræftet. CN Smyth i London udviklede en oxytocintest og viste, at livmoders maksimale følsomhed over for oxytocin nås på fødselsdagen, hvilket var parallelt med modningen af livmoderhalsen, selvom det er ukendt, om der er en sammenhæng mellem livmoderfølsomhed og modning af livmoderhalsen.

Der er etableret en sammenhæng mellem steroidniveauet i blodet og livmoderens følsomhed over for oxytocin. Således øges kortisol, østradiol og dehydroepiandrosteronsulfat, og progesteron mindsker livmoderens følsomhed over for oxytocin. Det er blevet vist, at steroidhormoner, især østrogener, er i stand til at ændre cellemetabolisme, membranpermeabilitet, enzymaktivitet, påvirke målcellernes genetiske apparat og påvirke lipidperoxidation, da de er antihypoxanter. Biotransformation af steroidhormoner i den østrogene serie i erytrocytter er mulig via peroxidase-reaktion.

Oxytocinreceptorer. Livmoderen hos nogle dyrearter (rotter, kaniner) og mennesker indeholder oxytocinreceptorer. Selvom oxytocin er det mest kraftfulde og specifikke uterotropiske middel, har oxytocins rolle i aktivering af livmoderen hos mennesker under fødslen længe været tvivlsom, da mange forskere ikke har kunnet påvise en stigning i niveauet af oxytocin i blodet hos kvinder i fødsel.

En markant stigning i antallet af oxytocinreceptorer i myometriet kan resultere i aktivering af livmoderen uden at ændre oxytocinniveauet i plasma. Ved fødslens begyndelse er koncentrationen af oxytocinreceptorer signifikant højere end uden fødsel. Fra en udvidelse af livmoderåbningen på 7 cm eller mere, samt i fravær af effekten af igangsættelse af fødslen, blev der fundet en lav koncentration af oxytocinreceptorer. Den laveste koncentration af oxytocinreceptorer blev fundet i begyndelsen af fødslens anden fase. Det er interessant at bemærke, at koncentrationerne af oxytocinreceptorer i fundus, kroppen og det nedre segment af livmoderen ikke adskilte sig. Isthmus eller den nedre del af det nedre segment af livmoderen havde signifikant lavere koncentrationer af oxytocinreceptorer, og livmoderhalsen havde endnu lavere koncentrationer. Den etablerede distinkte gradient i koncentrationen af oxytocinreceptorer fra fundus til livmoderhalsen giver et molekylært grundlag for den direkte organisering af livmoderens kontraktile kræfter. Den relative inaktivitet i det nedre segment kan forklares med den lave koncentration af oxytocinreceptorer. I deciduavævet lignede disse myometriet både i størrelse og i deres fordeling. Dette er overraskende, da decidua ikke er et kontraktilt væv. Decidua er imidlertid en meget aktiv syntese af prostaglandiner i E2-, F2a- _serien, og det er blevet fastslået, at oxytocin stimulerer syntesen af prostaglandiner i decidua. Denne effekt, selvom der er kun få beviser, er tilsyneladende stadig medieret af en høj koncentration af oxytocinreceptorer.

Det menes, at myometriets følsomhed over for oxytocin øges kraftigt i nærvær af små mængder prostaglandiner, og at oxytocin-stimulerede myometriumkontraktioner ledsages af frigivelse af prostaglandiner; denne effekt blokeres af prostaglandinsyntetasehæmmeren indomethacin. Fraværet af denne mekanisme kan meget vel forklare livmoderens ufølsomhed over for oxytocin under graviditet, og frigivelsen af prostaglandiner kan forklare den høje følsomhed over for oxytocin under fødslen. Det kan også forklare den markante stigning i følsomheden over for oxytocin, der opstår ved ruptur af membranerne og ledsages af lokal frigivelse af prostaglandiner.

Selvom den kliniske anvendelse af oxytocin burde være godt forstået nu, er der flere særlige træk, der skal gentages, da de glemmes i det stadigt skiftende miljø inden for obstetrisk praksis.

Den menneskelige livmoder er meget ufølsom over for oxytocin under graviditet. Denne mangel på følsomhed skyldes sandsynligvis tilstedeværelsen af en intakt placenta, som producerer store mængder progesteron, og kan skyldes meget lave niveauer af lokal prostaglandinsyntese. Som følge heraf er oxytocin ubrugelig som primært middel til at fremkalde abort eller til behandling af hydatidiform mol eller missed abort. "Starterøstrogen" er ikke nyttig ved intrauterin fosterdød, der opstår med intakte membraner; oxytocin bliver kun effektiv 3 til 4 uger efter fosterdød, når placenta er ophørt med at fungere, eller efter amniotomi, som aktiverer lokal prostaglandinfrigivelse. Tilsvarende er oxytocin ineffektiv til at "modne" livmoderhalsen, før membranerne er bristet. På den anden side kan oxytocin være effektiv til at forstærke ergometrins virkning og fremme livmoderkontraktioner efter abort eller fødsel. Effekten af oxytocin på fosfoinositidmetabolismen i en kontraherende strimmel af isoleret humant myometrium blev undersøgt, og det blev fundet, at denne effekt er universel og manifesterer sig både uden for og under graviditet. Myometriets spontane kontraktile aktivitet moduleres af fosfoinositidsystemet.

Neomycin (0,5 mM), en hæmmer af fosfoinositidmetabolisme, reducerede amplituden af spontane og oxytocin-inducerede (10 IE/ml) kontraktioner. Imidlertid forårsagede en øgning af oxytocinkoncentrationen (10 IE/ml) igen kontraktioner af myometriumstrimlen. En højere koncentration af oxytocin (10 IE/ml) var nødvendig for at arbejde med strimler fra ikke-gravid myometrium. Neomycin (0,5 mM) påvirkede ikke effekten af proteinkinase C-aktivatorer. Glycerol forårsagede en stigning i hyppigheden af kontraktioner, og phorbolester inducerede en forlænget tonisk komponent. Staurosporin, en proteinkinase C-blokker, reducerede amplituden og hyppigheden af både spontane og oxytocin-inducerede myometriumkontraktioner. En konkurrerende effekt af staurosporin og phorbolester på proteinkinase C blev afsløret.

En stigning i det intracellulære Ca-niveau er en af konsekvenserne af fosfoinositidhydrolyse. Når calciumkanaler blev blokeret af verapamil (1 μM), og Ca-ioner i opløsningen blev reduceret, blev spontane og oxytocin-inducerede myometriumkontraktioner altid undertrykt. Disse eksperimentelle data bekræftes også af kliniske observationer af fødselsanomalier hos førstegangsfødende kvinder. En høj frekvens af fødselsanomalier blev fundet blandt førstegangsfødende kvinder, hvis somatiske og obstetriske historie var ukompliceret, hvilket tyder på ændringer i mange led, der regulerer livmoderkontraktiliteten. Afklaring af de patogenetiske mekanismer for udvikling af fødselsanomalier hos førstegangsfødende kvinder kræver dybdegående videnskabelig forskning, herunder hormonelle, biokemiske og elektrofysiologiske metoder.

Han studerer biomekanikken i effektive veer og mener, at eksternt arbejde med deformationsrekonstruktionen af livmoderhalsen i den første periode af fødslen er en integreret afledning af den indbyrdes afhængige interaktion mellem en række funktionelt-morfologiske og fysiologiske fænomener:

• fuldstændig fjernelse af "hvilehypertrofi"-blokaden fra myocytter med aktivering af deres spontane kontraktile aktivitet;
• funktionel homogenitet af myometriumets kontraktile enheder, som er i direkte mekanisk forbindelse med hinanden;
• optimal grad af modstand af cervikalt væv mod deformation;
• dannelsen af to funktionelt isolerede hydrauliske hulrum i den fødende livmoder;
• aflejring og udskillelse af blod fra livmoderens vaskulære reservoirer med ændringer i de intrakavitære volumener af dens funktionelle sektioner.

Myometriets følsomhed vides at stige i de sidste dage af graviditeten, og den biokemiske ækvivalent til denne stigning i følsomhed er en stigning i antallet af oxytocinreceptorer i myometriet. Det kan således postuleres, at oxytocin er involveret i de processer, der er ansvarlige for udviklingen af fødsler, med en pludselig stigning i oxytocinreceptorer i myometriet og decidua observeret kort før graviditetens afslutning. Ved hjælp af en specialudviklet teknik med meget tynde strimler af humant myometrium med et tværsnit på 2,2 - 103 ^mm2 og 6,1 - 10-3 ^mm2, ^blev det fundet, at den maksimale amplitude af sammentrækninger forårsaget af oxytocin var den højeste sammenlignet med prostaglandin F2a _{og noget mindre end den}^, der forårsages af prostaglandin E2.

En række moderne eksperimentelle undersøgelser har vist, at den fysiologiske betydning af livmoderaktivitet i de tidlige stadier er ukendt. Således blev der i de tidlige stadier af graviditeten fundet en høj koncentration af oxytocin i blodplasmaet hos får, hvilket ikke fører til en stigning i myometriumaktiviteten. Dette kan forklares med det lave niveau af oxytocinreceptorer i myometriet i disse stadier. De stimulerer livmoderkontraktioner hos får og er primært vigtige i fødselsprocessen, mens oxytocinreceptorer i endometriet hos får medierer det humorale respons - frigivelsen af prostaglandin _F2a.

Koncentrationen af oxytocinreceptorer forbliver lav gennem hele graviditeten og stiger pludseligt et par timer før fødslen, forbliver på et maksimalt niveau under fødslen og falder derefter til niveauet før fødslen 1-2 dage efter fødslen. Der er også fundet en positiv korrelation mellem koncentrationen af oxytocinreceptorer og livmoderaktivitet målt i Montevideo-enheder. Livmoderens følsomhed over for oxytocin reguleres således af koncentrationen af oxytocinreceptorer. Derudover er den menneskelige livmoder relativt ufølsom over for oxytocin i den tidlige graviditet, men bliver meget følsom over for det umiddelbart før fødslen. En 50-100 gange stigning i dosis af oxytocin er nødvendig for at inducere livmoderkontraktioner ved 7 ugers graviditet sammenlignet med ved fuld termin.

I overensstemmelse med ændringer i myometriets følsomhed over for oxytocin var koncentrationen af oxytocinreceptorer lav i den ikke-gravide livmoder, derefter blev der observeret en stigning i deres koncentration ved 13-17 graviditetsuge og derefter en 10-dobling ved 28-36 graviditetsuge. Umiddelbart før fødslen stiger niveauet af oxytocinreceptorer yderligere med 40%. I de tidlige stadier af graviditeten er der kun en dobbelt stigning i deres koncentration, og under fødslen øges antallet af oxytocinreceptorer i myometriet ISO-tider sammenlignet med hos ikke-gravide kvinder.

Det er vigtigt at bemærke, at koncentrationen af oxytocinreceptorer var signifikant lavere hos de gravide kvinder, hvor igangsættelse af fødsel med oxytocin var ineffektiv, såvel som i graviditeter efter termin.

De kardiovaskulære bivirkninger af oxytocin er minimale, når det gives intravenøst i store doser. Vandforgiftning og encefalopati forekommer dog stadig på grund af manglende erkendelse af, at oxytocin har en antidiuretisk effekt, når det gives i store doser, og at streng kontrol af væskeindtag og elektrolytbalance er nødvendig, når det anvendes. Vandforgiftning er karakteriseret ved kvalme, opkastning, anoreksi, vægtøgning og sløvhed. Det er nu generelt accepteret, at intramuskulær, nasal og oral administration af oxytocin er uacceptabel under fødslen og er forbundet med en vis risiko for livmoderruptur. Det faktum, at prostaglandiner i høj grad øger livmoders følsomhed over for oxytocin, er stadig ikke fuldt ud forstået i obstetrisk praksis, og tilfælde af livmoderruptur er blevet observeret hos kvinder, der modtager fulde doser oxytocin efter administration af prostaglandiner for at fremskynde modning og udvidelse af livmoderhalsen.

Et meget stort antal oxytocin-analoger er blevet syntetiseret og testet i eksperimenter. Ingen af dem har vist klare fordele i forhold til oxytocin i klinisk praksis.

Kontraindikationer for administration af uterotoniske lægemidler er:

• uoverensstemmelse mellem fosterets størrelse og moderens bækken (anatomisk og klinisk smalt bækken);
• tilstedeværelsen af et ar på livmoderen efter tidligere operationer (kejsersnit, fjernelse af myomatiske knuder, metroplastik osv.);
• moderens træthed under fødslen;
• forkerte stillinger og præsentationer af fosteret;
• intrauterin føtal distress;
• fuldstændig prævia af placenta;
• løsning af normalt og lavtliggende placenta;
• tilstedeværelsen af vaginal stenose, et ar efter en helet tredjegrads perinealruptur og andre arforandringer i den bløde fødselskanal;
• cervikal dystopi, atresi og arforandringer;
• allergisk intolerance over for oxytotiske midler.

Oxytocin-administration bør starte med 0,5-1,0 mIU/min, og hvis en omhyggelig vurdering ikke afslører tegn på hyperstimulation eller en truende tilstand hos fosteret, kan dosis af lægemidlet periodisk øges med 0,5 mIU/min med en pause på 20-30 minutter. Hos de fleste kvinder i fødsel observeres effekten ved oxytocin-doser, der ikke overstiger 8 mIU/min.