Forstyrrelser i hæmostasesystemet og graviditetssvigt

Hæmostasesystemets tilstand bestemmer graviditetens forløb og udfald for både mor og foster. I de senere år har der været et betydeligt antal publikationer, der peger på den store rolle, som trombofile komplikationer spiller i forbindelse med habituelle spontanabort, intrauterin fosterdød, placentaabruption, udvikling af eklampsi og intrauterin væksthæmning.

Grundlæggende mekanismer for hæmostase

Hæmostasesystemet eller blodaggregationstilstandsreguleringssystemet (PACK) er et biologisk system, der regulerer blodets aggregeringstilstand og opretholder det hæmostatiske potentiale, der er nødvendigt for kroppen. PACK-systemet er mosaik, dvs. det hæmostatiske potentiale i forskellige dele af blodgennemstrømningen er ikke det samme. Denne tilstand er normal for et funktionelt system. Blodaggregationstilstandsreguleringssystemet omfatter:

• systemets centrale organer er knoglemarv, lever, milt;
• perifere formationer - mastceller, endometrium og andre lag af vaskulærvæggen, blodlegemer;
• lokale reguleringssystemer - det autonome nervesystem, subkortikale strukturer.

Hæmostasesystemet reguleres af komplekse neurohumorale mekanismer. Disse mekanismer skaber betingelser, hvorunder den lokalt initierede koagulationsproces, der er nødvendig for at stoppe blødning, ikke udvikler sig til en proces med generel intravaskulær koagulation under systemets normale funktion.

Der er fire hovedled i hæmostasesystemet:

1. Forbindelse mellem vaskulær og blodplader;
2. Prokoagulanter;
3. Fibrinolytisk forbindelse;
4. En kæde af blodkoagulationshæmmere.

Forbindelse mellem vaskulær og blodplader

Forbindelsen mellem vaskulære og blodplader i hæmostasesystemet kaldes ofte primær hæmostase. Blodkarrenes endotel spiller en vigtig rolle i at opretholde den aggregerede tilstand af cirkulerende blod. Dette skyldes følgende egenskaber:

1. evnen til at danne og frigive en kraftig hæmmer af blodpladeaggregering i blodet - prostacyclin (en metabolit af arachidonsyre);
2. produktion af vævsfibrinolyseaktivator;
3. manglende evne til at aktivere blodkoagulationssystemet ved kontakt;
4. skabelse af antikoagulantpotentiale ved blod/vævs-grænsefladen ved at fiksere heparin-antitrombin III-komplekset til endotelet;
5. evnen til at fjerne aktiverede koagulationsfaktorer fra blodbanen.

Blodpladernes deltagelse i hæmostase bestemmes af deres evne til at klæbe til stedet for endotelskade, processen med deres aggregering og dannelse af en primær blodpladeprop, samt deres evne til at opretholde vaskulære spasmer ved at udskille vasoaktive stoffer - adrenalin, noradrenalin, serotonin, ADP osv., samt at danne, akkumulere og udskille stoffer, der stimulerer adhæsion og aggregering.

Talrige undersøgelser har således ført til den konklusion, at primær hæmostase hovedsageligt udføres af trombocytter og ikke ved blodkoagulation. Den ledende rolle i implementeringen af primær hæmostase tilhører trombocytternes adhæsions-aggregeringsfunktion.

Adhæsion er adhæsionen af blodplader til det beskadigede område af karvæggen, til kollagenfibrene i karvæggen, til mikrofibrin og elastin. De vigtigste plasma-cofaktorer i denne proces er calciumioner og proteinet syntetiseret i endotelet - von Willebrand-faktoren og glykoproteiner i blodplademembranen. Det fysiologiske formål med adhæsionen er at lukke defekten i karvæggen. Aggregering af blodplader sker samtidig med adhæsionen. I dette tilfælde klæber blodpladerne ikke kun sammen, men klæber også til de adhærerede blodplader, hvorved der dannes en hæmostatisk prop. Granuler indeholdende stoffer, der forstærker aggregeringsprocessen og danner dens anden bølge, udskilles aktivt fra blodpladerne under adhæsionsprocessen og aggregeringen. Reaktionen med frigivelse af blodpladefaktorer - ADP, adrenalin, noradrenalin, serotonin, antiheparinfaktor, beta-thromboglobulin osv. Senere udskilles granuler indeholdende lysosomale enzymer (frigivelsesreaktion II). Frigivelsen af adrenalin, noradrenalin og serotonin forstærker ikke kun aggregering, men fremmer også sekundære spasmer i blodkarrene, hvilket ledsages af en pålidelig fiksering af blodpladeproppen på stedet for karskade. Som et resultat af interaktionen mellem blodplade- og plasmafaktorer i hæmostasezonen dannes trombin, hvilket ikke kun forstærker blodpladeaggregering, men også stimulerer blodkoagulation. Det dannede fibrin danner i dette tilfælde en trombe, som bliver tæt og uigennemtrængelig for plasma og serum, og dens retraktion sker.

Mekanismen bag trombocytaggregation blev i vid udstrækning klar efter opdagelsen af prostaglandiner i blodplader og karvæggen. Forskellige aggregeringsmidler aktiverer fosfolipase A1, som forårsager spaltning af arachidonsyre, et kraftigt aggregerende stof, fra fosfolipider. Under påvirkning af prostaglandinsyntetase dannes cykliske endoperoxider af prostaglandiner, hvilket stimulerer sammentrækningen af fibriller i blodplader og udøver en kraftig aggregerende effekt. Under påvirkning af thromboxansyntetase syntetiseres thromboxan A1 i blodplader. Sidstnævnte fremmer transporten af Ca2 ⁺ i blodpladerne, hvilket fører til dannelsen af ADP, den primære endogene stimulator for aggregering. Niveauet af cAMP, en universel biologisk bærer, reguleres af adenylatcyklase, som katalyserer ATP-cAMP-reaktionen.

En lignende proces forekommer i det vaskulære endotel - under påvirkning af prostaglandinsyntetase dannes prostaglandinendoperoxider fra arachidonsyre. Derefter dannes prostacyclin (prostaglandin L) under påvirkning af prostacyclinsyntetase, som har en kraftig disaggregerende effekt og aktiverer adenylatcyclase.

Således dannes den såkaldte thromboxan-prostacyclin-balance - en af de vigtigste regulatorer af tilstanden af vaskulær vægtone og blodpladeaggregering.

Prokoagulerende link til hæmostase

Forbindelser i plasma (prokoagulanter) deltager i blodkoagulationsprocessen. Dette er en kompleks enzymatisk proces i flere trin, der kan opdeles i 3 faser.

• Fase I er et kompleks af reaktioner, der fører til dannelsen af det aktive protrombinkompleks eller protrombinase. Komplekset omfatter faktor X, den tredje faktor i blodplader (fosfolipid), faktor V og Ca2 ⁺ -ioner. Dette er den mest komplekse og længste fase.
• Trin II - under påvirkning af protrombinase omdannes protrombin til trombin.
• Trin III - under påvirkning af thrombin omdannes fibrinogen til fibrin.

Nøglemomentet i dannelsen af prothrombinase er aktiveringen af faktor X i blodkoagulation, som kan udføres ved to hovedmekanismer til at starte koagulationsprocessen - ekstern og intern.

I den ydre mekanisme stimuleres koagulationen ved indtrængen af vævsthromboplasmin (III eller fosfolipid-apoprotein III-kompleks) i plasmaet. Denne mekanisme bestemmes af protrombintidstesten (PT-testen).

I den interne mekanisme sker koagulation uden deltagelse af vævstromboplastin. Udløsende faktor for denne koagulationsvej er aktiveringen af faktor X. Aktivering af faktor X kan forekomme på grund af kontakt med kollagen, når karvæggen er beskadiget, eller ved enzymatiske processer under påvirkning af kallikrein, plasmin eller andre proteaser.

I både de ekstrinsiske og intrinsiske koagulationsveje forekommer interaktionen og aktiveringen af faktorer på fosfolipidmembraner, hvorpå proteinkoagulationsfaktorer er fikseret ved hjælp af Ca-ioner.

Nomenklatur for plasmakoagulationsfaktorer:

• Jeg - fibrinogen;
• II - protrombin;
• III - vævsthromboplastin;
• IV - calcium;
• V - accelerationsfaktor;
• VI - faktor V-aktivator;
• VII - prokonvertin;
• VIII - antihæmofil globulin A;
• IX - antihæmofil faktor B (julefaktor);
• X - protrombinase;
• XI - plasma-tromboplastin-forløber;
• XII - Hageman-faktor;
• XIII - fibrinase.

De eksterne og interne mekanismer til aktivering af blodkoagulationssystemet er ikke isolerede fra hinanden. Inkluderingen af "broer" mellem dem tjener som et diagnostisk tegn på genkendelse af intravaskulær aktivering af koagulationssystemet. Ved analyse af resultaterne af grundlæggende koagulationstests bør følgende tages i betragtning:

1. Af plasmakoagulationsfaktorerne er kun faktor VII involveret i den ekstrinsiske koagulationsmekanisme, og når den er mangelfuld, forlænges kun protrombintiden.
2. Faktorerne XII, IX, XI, VIII og prækallikrein deltager kun i den interne aktiveringsmekanisme, og derfor forstyrres APTT og autokoagulationstesten med deres mangel, mens protrombintiden forbliver normal.
3. I tilfælde af mangel på faktorerne X, V, II, I, hvor begge koagulationsmekanismer er lukkede, detekteres patologien i alle de anførte tests.

Ud over de eksterne og interne mekanismer for hæmokoagulation har kroppen yderligere reserveaktiveringsveje, der aktiveres efter "behov". Den vigtigste vej er makrofag-monocyt-mekanismen for hæmokoagulation. Når disse celler aktiveres af endotoksiner eller andre infektiøse antigener, begynder de at udskille en større mængde vævstromboplastin.

Endogene koagulationshæmmere

For at holde blodet flydende og begrænse trombedannelsesprocessen er fysiologiske antikoagulantia nødvendige. Det er i øjeblikket kendt, at naturlige antikoagulantia repræsenterer en stor gruppe af forbindelser, der virker på forskellige faser af hæmostaseprocessen. Desuden påvirker mange antikoagulantia samtidigt fibrinogenese, dannelsen af kallikrein-kinin-systemet og komplementsystemet.

Naturlige antikoagulantia opdeles i primære, der konstant er til stede i plasma og dannede elementer i blodet og virker uafhængigt af dannelsen eller opløsningen af en blodprop, og sekundære, der opstår under blodkoagulation og fibrinolyse på grund af enzymets proteolytiske virkning på substratet. Op til 75% af det naturlige antikoagulerende potentiale skyldes antithrombin III (AT III). Antithrombin III er i stand til at blokere prothrombinase ved både eksterne og interne mekanismer, da det, som en hæmmer af faktorerne XII a, XIa, IX a, VIII a, kallikrein, binder plasmin. Aktiviteten af antithrombin III øges mere end 100 gange, når der dannes komplekser med heparin. Heparin, uden at være associeret med antithrombin III, har ikke en antikoagulerende effekt. Når niveauet af antithrombin III falder, opstår en alvorlig trombofil tilstand, som er karakteriseret ved tilbagevendende tromboser, lungeemboli og infarkter. Når antitrombin III falder til under 30%, dør patienterne af tromboembolisme, og heparin har ikke en antikoagulerende effekt på deres blod. Mangel på antitrombin III danner heparinresistens.

Naturlige antikoagulantia omfatter protein C, protein S og alfa2-makroglobulin.

Protein C er et proenzym, der aktiveres af thrombin og faktor Xa. Aktivering sker i kombination med fosfolipid og calcium. Processen forstærkes af trombomodulin og protein S, hvilket svækker thrombins evne til at aktivere faktorerne VIII og V. Ved mangel på protein C ses en tendens til trombose, hvilket observeres ved akut DIC-syndrom, respiratorisk distresssyndrom osv.

Under blodkoagulationsprocessen og fibrinolyse dannes sekundære, naturlige antikoagulantia som følge af yderligere enzymatisk nedbrydning af koagulationsfaktorer.

Patologiske antikoagulantia er fraværende i blodet under normale forhold, men forekommer ved forskellige immunsygdomme; disse omfatter antistoffer mod blodkoagulationsfaktorer, oftest mod faktor VIII og V (forekommer ofte efter fødsel og massive blodtransfusioner, og immunkomplekser - lupusantikoagulant, antitrombin V).

Fibrinolytisk system

Det fibrinolytiske system består af plasminogen og dets aktivatorer og inhibitorer.

Plasminogenaktivatorer er en gruppe af faktorer, der omdanner plasminogen til plasmin. Disse omfatter stoffer som urokinase og bakterielle enzymer. Aktivt plasmin blokeres hurtigt af antiplasminer og elimineres fra blodbanen. Aktivering af fibrinolyse, såvel som aktivering af blodkoagulation, udføres både via de eksterne og interne veje.

Den interne aktiveringsvej for fibrinolyse skyldes de samme faktorer som blodkoagulation, dvs. faktorerne XIIa eller XIII med kallikrein og kininogen. Den eksterne aktiveringsvej udføres på grund af vævstypeaktivatorer, der syntetiseres i endotelet. Vævstypeaktivatorer findes i mange væv og væsker i kroppen, blodceller. Fibrinolyse hæmmes af antiplasminerne alfa2-globulin, alfa2-makroglobulin, antitrypsin osv. Plasminsystemet er tilpasset lysis af fibrin i blodpropper (tromber) og opløselige fibrin-monomerkomplekser (SFMC). Og kun ved overdreven aktivering forekommer lysis af fibrin, fibrinogen og andre proteiner. Aktivt plasmin forårsager sekventiel spaltning af fibrinogen/fibrin med dannelsen af deres nedbrydningsprodukter (PDF), hvis tilstedeværelse indikerer aktivering af fibrinolyse.

Som regel er aktivering af fibrinolyse i de fleste kliniske observationer sekundær og forbundet med dissemineret intravaskulær koagulation.

I koagulationsprocessen og fibrinolyse optræder sekundære, naturlige antikoagulantia - PDF og andre brugte blodkoagulationsfaktorer - biologisk aktive, som virker som antitrombocytmidler og antikoagulantia.

I øjeblikket skelnes der mellem immuntrombofile komplikationer og arvelige hæmostasedefekter.

Hæmostasesystemet under graviditet

Det fremherskende synspunkt er, at der i en gravid kvindes krop skabes visse betingelser for udvikling af dissemineret intravaskulært koagulationssyndrom. Dette udtrykkes i en stigning i det samlede koaguleringspotentiale (koagulationsfaktorernes samlede aktivitet), en stigning i blodpladernes funktionelle aktivitet med et lille fald i deres antal, et fald i fibrinolytisk aktivitet med en stigning i FDP, et fald i antitrombin III-aktiviteten med et lille fald i dets indhold. Disse træk er kompenserende og adaptive og er nødvendige både for den normale dannelse af det føtoplacentale kompleks og for at begrænse blodtab under fødslen. Ændringer i den generelle hæmodynamik i en gravid kvindes krop spiller en vigtig rolle i aktiveringen af hæmostasesystemet. For normal funktion af det føtoplacentale system under forhold med højt koagulationspotentiale i blodet spiller kompenserende og adaptive mekanismer ind: en stigning i antallet af små terminale villi med hyperplasi og perifer placering af kapillærer, et fald i tykkelsen af placentabarrieren med udtynding af syncytiet, dannelsen af syncytiokapillære membraner, syncytiale knuder.

Hæmostasesystemets funktion er forbundet med visse ændringer i livmoderspiralarteriesystemet. Disse er invasionen af trofoblastceller i spiralarterievæggen, udskiftningen af den indre elastiske membran og det indre medium med et tykt lag fibrin, forstyrrelsen af endotelets integritet og blotlæggelsen af kollagen subendotelstrukturer. I denne proces er udbredelsen af det intervilløse rum med dets iboende morfologiske og hæmodynamiske træk også vigtig.

Hæmostasesystemets egenskaber under en fysiologisk normal graviditet bestemmes af dannelsen af den uteroplacentale cirkulation.

Blodpladeniveauet under ukompliceret graviditet forbliver stort set uændret, selvom der er undersøgelser, der har observeret et fald i blodpladeniveauet. Hvis blodpladeniveauet falder til under 150.000/ml, er der behov for undersøgelser for at identificere årsagerne til trombocytopeni.

Under graviditet observeres en stigning i koagulationspotentialet, kroppen synes at forberede sig på mulig blødning under fødslen. Der ses en stigning i alle koagulationsfaktorer, med undtagelse af faktor XI og XIII.

Stigningen i fibrinogenniveauer begynder i den 3. måned af graviditeten, og på trods af stigningen i volumenet af cirkulerende plasma stiger fibrinogenniveauet ved graviditetens afslutning mindst dobbelt så meget som i den ikke-gravide tilstand.

Aktiviteten af faktor VIII (von Willebrands faktor) stiger også, ikke kun hos raske kvinder, men også hos patienter med hæmofili og von Willebrands sygdom. Det skal tages i betragtning, at i milde og moderate tilfælde af denne sygdom kan niveauet af denne faktor være næsten normalt. I modsætning til den generelle stigning i koagulationsfaktorer observeres et lille fald i faktor XI i slutningen af graviditeten og et mere mærkbart fald i faktor XIII (fibrinstabiliserende faktor) under graviditeten. Den fysiologiske rolle af disse ændringer er endnu ikke klarlagt.

Blodets koagulationspotentiale øges også på grund af det faktum, at niveauet af antitrombin III falder, protein C stiger primært i postpartumperioden, og protein S reduceres under graviditet og reduceres betydeligt efter fødslen.

Under graviditeten blev der observeret et fald i fibrinolyse i slutningen af graviditeten og under fødslen. I den tidlige periode efter fødslen vender fibrinolyseaktiviteten tilbage til normal. Der er modstridende data i litteraturen vedrørende tilstedeværelsen af FDP i blodbanen. Ifølge undersøgelsens resultater blev der observeret en lille stigning i FDP i de sidste måneder af graviditeten. Ifølge forskningsdata opdages en stigning i indholdet af nedbrydningsprodukter ved ukompliceret graviditet ikke før fødslens begyndelse. Ifølge J. Rand et al. (1991) stiger niveauet af nogle fragmenter af fibrin-nedbrydningsprodukter fra 16. graviditetsuge og når et plateau ved 36-40 uger. En signifikant stigning i FDP under graviditeten er dog sandsynligvis en afspejling af den fibrinolytiske proces på grund af aktivering af intravaskulær koagulation.

Ændringer i hæmostasesystemet hos gravide kvinder med antifosfolipidsyndrom

Hæmostasesystemets parametre hos gravide kvinder med antifosfolipidsyndrom adskiller sig markant fra dem hos kvinder med fysiologisk graviditet. Fra graviditetens begyndelse oplever de fleste patienter ændringer i trombocythæmostase-forbindelsen. Trombocytaggregation med ADP-stimulering er 55-33 % højere end ved fysiologisk graviditet. Tendensen til øget aggregering fortsætter på baggrund af antitrombocytbehandling.

Trombocytaggregation under påvirkning af kollagen er 1,8 gange højere end i det fysiologiske graviditetsforløb. Trombocytaggregation under påvirkning af adrenalin er 39 % højere end i kontrolgruppen. Hvis disse indikatorer ikke kan reduceres under påvirkning af behandlingen, er en sådan vedvarende trombocythyperaktivitet grundlaget for at øge dosis af trombocythæmmende midler eller ordinere yderligere trombocythæmmende midler. Ristomycin-aggregationsindikatorer forbliver i gennemsnit inden for normalområdet i første trimester. Undersøgelserne har vist, at patienter med APS fra de tidlige stadier af graviditeten har en øget trombocytrespons på virkningerne af biologiske induktorer, primært identificeret i trombocytfunktionstests, såsom aggregation under påvirkning af ADP 1x103M ^og 1x105M ^, arachidonsyre.

Ved vurdering af de kvalitative karakteristika ud fra typerne af aggregeringsogrammer viste ikke en eneste observation disaggregering (reversibel aggregering) under påvirkning af selv svage stimuli af ADP 1 x 10 ⁷ M. Dette fremgår af ændringen i kurvernes profil mod de såkaldte "atypiske" hyperfunktionelle aggregeringsogrammer.

Plasmahæmostaseparametrene i graviditetens første trimester ændrede sig også sammenlignet med kontrolgruppen: der blev observeret en signifikant acceleration af AVR, r+k-parameteren var forkortet på tromboelastogrammet, og de strukturelle egenskaber af fibrinkoaglet - ITP-parameteren var signifikant højere.

Således observeres moderat hyperkoagulation i plasmaforbindelsen til hæmostase hos gravide kvinder med APS allerede i første trimester, og den udvikler sig tidligere end hyperkoagulation forbundet med tilpasningen af hæmostasen under en fysiologisk forløbende graviditet. Disse ændringer, der bestemmer hyperaktiviteten af hæmostasen som helhed i graviditetens første trimester, betragtes ikke som patologisk aktivering af intravaskulær trombedannelse, da vi ekstremt sjældent observerede forekomsten af DIC-markører - fibrin og fibrinogen-nedbrydningsprodukter (FDP) på dette stadie af graviditeten. FDP-indholdet i første trimester oversteg ikke 2x10 g/l. Dette var grundlaget for at vurdere hyperaktiviteten af blodplade- og plasmaforbindelserne til hæmostase som hyperkoagulation, der ikke svarer til gestationsalderen og baggrunden for udviklingen af DIC.

I andet trimester af graviditeten blev der på trods af behandlingen observeret ændringer i plasmakoblingen af hæmostasen. Det blev fundet, at APTT var 10 % kortere, og AVR var 5 % kortere end ved fysiologisk graviditet. Disse data indikerer stigende hyperkoagulation. Den samme tendens blev observeret i tromboelastogrammet: de kronometriske koagulationsindekser r+k, Ma-parametre og ITP-værdier var højere end ved fysiologisk graviditet.

I forbindelse med trombocythæmostase observeres en statistisk signifikant stigning i aggregering og en stigning i hyperfunktionelle kurver ved eksponering for svage stimulanser, hvilket indikerer vedvarende trombocythyperaktivitet hos gravide kvinder med APS, der er resistente over for behandlingen.

I tredje trimester af graviditeten blev den samme tendens til øget hyperkoagulation observeret på trods af behandlingen. Fibrinogenkoncentrationsindikatorerne, AVR og APTT, indikerer udvikling af hyperkoagulation. Selvom terapeutiske foranstaltninger på grund af bedre kontrol af hæmostasiogrammer formår at opretholde hyperkoagulation inden for grænser tæt på fysiologiske parametre.

I betragtning af at de primære, naturlige hæmmere af blodkoagulation syntetiseres af karvæggen, inklusive placentakarrene, er det af stor interesse at evaluere den samlede aktivitet af plasminogenaktivatorhæmmeren (PAI) efterhånden som graviditeten skrider frem hos kvinder med antifosfolipidsyndrom. Bestemmelserne af PAI-indholdet under graviditet viste, at gravide kvinder med antifosfolipidsyndrom ikke oplever en stigning i den blokerende effekt af PAI 1 og placenta PAI 2.

Den maksimale stigning i plasminogenaktivatorinhibitor i individuelle observationer var 9,2-9,7 U/ml (normalt er denne indikator 0,3-3,5 U/ml) på baggrund af en forholdsvis høj aktivitet og indhold af plasminogen - det primære fibrinolytiske substrat (112-115% og 15,3-16,3 g/l, hvor normen er henholdsvis 75-150% og 8 g/l). Tidlige tegn på patologisk aktivitet i hæmostasesystemet (trombinæmi) i første trimester, baseret på niveauet af inaktivt antitrombin III-kompleks (TAT), blev kun observeret i isolerede observationer, hvilket bekræfter den faktiske intravaskulære generering af prokoagulant aktivitet.

Undersøgelser af komponenterne i antikoaguleringsmekanismerne i hæmostasesystemet har vist en stor variation i indholdet af protein C (PrC); i de fleste observationer afhænger et fald i niveauet ikke af gestationsalderen. Den maksimale aktivitet af PrC oversteg ikke 97%, i de fleste observationer - 53-78% (normal 70-140%).

Individuel analyse af indholdet af plasminogenaktivatorhæmmer i andet trimester af graviditeten viste kun en kraftig stigning i plasminogenaktivatorhæmmer til 75 U/ml i ét tilfælde, mens der var en kombination af en stigning i plasminogenaktivatorhæmmer med svær AT III-patologi, aktivitet 45,5%, koncentration 0,423 g/l. I alle andre observationer fluktuerede indholdet af plasminogenaktivatorhæmmer fra 0,6-12,7 U/ml, i gennemsnit 4,7 ± 0,08 U/ml. Yderligere forblev indholdet af plasminogenaktivatorhæmmer i tredje trimester også lavt, fluktuationerne var fra 0,8 til 10,7 U/ml, i gennemsnit 3,2 ± 0,04 U/ml, kun i én observation - 16,6 U/ml. I betragtning af at en kraftig stigning i indholdet af plasminogenaktivatorinhibitor normalt fremmer et fald i fibrinolytisk aktivitet og lokal trombedannelse (på grund af undertrykkelse af reparativ fibrinolyse), kan de fakta, vi har bemærket, betragtes som fraværet af en endotelreaktion hos gravide kvinder med APS, der sigter mod syntesen af den endotelkomponent af PAI 1, der syntetiseres af endotelet i vaskulærvæggen, og, endnu vigtigere, fraværet af systemet med den placentale komponent af PAI 2, der produceres af placentas kar. En mulig forklaring på de faktorer, vi har bemærket, kan være en forringelse af funktionen af endotelceller og først og fremmest placentakar hos gravide kvinder med antifosfolipidsyndrom, sandsynligvis på grund af fiksering af antigen-antistofkomplekser på endotelet.

Det er bemærkelsesværdigt, at der er et signifikant fald i PRS-aktivitet i andet trimester af graviditeten, 29 % lavere end i kontrolgruppen.

Evalueringen af det fibrinolytiske system viste følgende resultater: plasminogenaktiviteten var i de fleste observationer høj i første trimester, 102 ± 6,4 %, og koncentrationen var 15,7 ± 0,0 g/l; i andet trimester var plasminogenaktiviteten udsat for endnu større udsving fra 112 til 277 % og koncentrationen fra 11,7 g/l til 25,3 g/l, i gennemsnit 136,8 ± 11,2 % koncentration 14,5 ± 0,11 g/l. I tredje trimester var lignende forhold vedvarende: plasminogenaktiviteten fluktuerede fra 104 til 234 % (normal 126,8 ± 9,9 %) koncentrationen fra 10,8 til 16,3 g/l, i gennemsnit 14,5 ± 0,11 g/l. Det fibrinolytiske potentiale hos gravide kvinder med antifosfolipidsyndrom er således ret højt.

I modsætning hertil var indholdet af den primære fibrinolysehæmmer, alfa2-makroglobulin (alfa2Mg), ret højt i første trimester af graviditeten og svingede fra 3,2 til 6,2 g/l (normal 2,4 g/l), et gennemsnit på 3,36±0,08 g/l; i andet trimester henholdsvis fra 2,9 til 6,2 g/l, et gennemsnit på 3,82±0,14 g/l.

Lignende data blev opnået vedrørende indholdet af alfa1-antitrypsin (alfa1AT), som i alle trimestre af graviditeten varierede fra 2,0 til 7,9 g/l. Da CL-Mg og a1-AT er bufferhæmmere med forsinket og indirekte virkning, manifesterede deres effekt på aktiveringen af det fibrinolytiske system, selv under forhold med højt plasminogenindhold, sig ved et fald i det fibrinolytiske potentiale hos gravide kvinder med antifosfolipidsyndrom, svarende til det fysiologiske forløb af graviditeten.

De anførte funktioner i hæmostasesystemet understreger den store betydning af kontrollerede studier af hæmostase under graviditet for at optimere antitrombotisk behandling og forebygge iatrogene komplikationer.

En undersøgelse af hæmostasesystemet før fødslen viste, at det hæmostatiske potentiale forbliver intakt, og på trods af antitrombocytbehandling fortsætter tendensen til trombocythyperfunktion.

I betragtning af at patienter med antifosfolipidsyndrom modtager antitrombotiske midler under graviditet, og at der efter fødslen er en høj risiko for tromboemboliske komplikationer, der er forbundet med patienter med antifosfolipidsyndrom, er studiet af hæmostase i postpartumperioden yderst relevant.

Undervurdering af hæmostasiogrammer og seponering af behandlingen umiddelbart efter fødslen kan føre til hurtigt udviklende hyperkoagulation og tromboemboliske komplikationer. Undersøgelser har vist, at blodets koagulationspotentiale forbliver højt efter fødslen, selv i de observationer, hvor patienterne fik heparinbehandling. Det tilrådes at udføre undersøgelser af hæmostasesystemet på den 1., 3. og 5. dag efter fødslen. Moderat hyperkoagulation blev observeret hos 49% af kvinderne i fødsel, og 51% af kvinderne i fødsel viste aktivering af hæmostasesystemet - en stigning i hyperkoagulation og forekomst af PDF.

Medfødte defekter i hæmostasen

I øjeblikket lægges der stor vægt på genetisk bestemte former for trombofili, som ligesom antifosfolipidsyndrom ledsages af tromboemboliske komplikationer under graviditeten og fører til graviditetstab på ethvert tidspunkt. Hovedårsagerne til arvelig trombofili er: mangel på antitrombin, protein C og S, heparin-cofaktor H, mangel på faktor XII, dys- og hypoplasminogenæmi, dysfibrinogenæmi, mangel på vævsplasminogenaktivator, Leiden-mutation af genet for blodkoagulationsfaktor V.

Ud over disse lidelser er hyperhomocysteinæmi i de senere år blevet klassificeret som en arvelig trombofil tilstand - en tilstand, hvor der på grund af en arvelig defekt i enzymet methylentetrahydrofolatreduktase er risiko for at udvikle venøse og arterielle tromboser og i forbindelse hermed graviditetstab med mulig tidlig udvikling af eklampsi. Det skal bemærkes, at en af de seneste publikationer bemærkede, at hyperhomocysteinæmi blev påvist hos 11% af den europæiske befolkning. I modsætning til andre arvelige hæmostasedefekter er denne patologi karakteriseret ved tidlige graviditetstab allerede i første trimester. Ved hyperhomocysteinæmi er folsyre en meget effektiv forebyggelse af trombose.

Når gravide kvinder med arvelig trombofili identificeres, er en meget omhyggelig vurdering af familiens historie nødvendig. Hvis der er en historie med tromboemboliske komplikationer hos nære slægtninge i en ung alder, under graviditet, ved brug af hormonbehandling, herunder p-piller, er det nødvendigt at undersøge for arvelige hæmostasedefekter, som indebærer en ekstremt høj risiko for tromboemboliske komplikationer.

Antitrombin inaktiverer trombin, faktorerne IXa, Xa, XIa og XPa. Alfa1-antitrombinmangel er stærkt trombogen og tegner sig for op til 50% af trombosetilfældene under graviditet. På grund af lidelsernes heterogenitet varierer forekomsten af denne defekt fra 1:600 til 1:5000.

Protein C inaktiverer faktorerne Va og VIIIa. Protein S fungerer som en cofaktor for protein C, hvilket forstærker dets virkning. Mangel på protein C og S forekommer med en hyppighed på 1:500. Protein C under graviditet forbliver stort set uændret, protein S falder i anden halvdel af graviditeten og vender tilbage til det normale kort efter fødslen. Derfor kan falsk positive resultater opnås, hvis protein S bestemmes under graviditet.

I de senere år har der været mange publikationer om trombofili forårsaget af en mutation i V-faktorgenet, den såkaldte Leiden-mutation. Som følge af denne mutation påvirker protein C ikke V-faktoren, hvilket fører til trombofili. Denne patologi findes hos 9% af den europæiske befolkning. Denne mutation skal bekræftes ved DNA-test for V Leiden-faktoren. Hyppigheden af forekomsten af Leiden-mutationen varierer betydeligt. Ifølge svenske forskere var forekomsten af denne hæmostasedefekt blandt gravide kvinder med trombose således fra 46 til 60%, mens det i England kun var 14% og i Skotland 8%.