Graviditet og befrugtning

De fleste læger anser den første dag i din sidste menstruation for at være begyndelsen på graviditeten. Denne periode kaldes "menstruationsalderen", og den begynder cirka to uger før befrugtningen. Her er nogle grundlæggende oplysninger om befrugtning:

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ægløsning

Hver måned begynder en af kvindens æggestokke at udvikle et vist antal umodne æg i en lille væskefyldt sæk. En af sækkene fuldfører modningen. Denne "dominerende follikel" undertrykker væksten af de andre follikler, som holder op med at vokse og degenererer. Den modne follikel brister og frigiver æg fra æggestokken (ægløsning). Ægløsning forekommer normalt to uger før en kvindes næste menstruation.

Udvikling af corpus luteum

Efter ægløsning udvikler den bristede follikel sig til en formation kaldet corpus luteum, som udskiller to typer hormoner – progesteron og østrogen. Progesteron hjælper med at forberede endometriet (livmoderslimhinden) til implantation af embryoet ved at fortykke det.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Frigivelse af ægget

Ægget frigives og bevæger sig ind i æggelederen, hvor det forbliver, indtil mindst én sædcelle kommer ind i det under befrugtningen (æg og sædcelle, se nedenfor). Ægget kan befrugtes inden for 24 timer efter ægløsning. I gennemsnit sker ægløsning og befrugtning to uger efter den sidste menstruation.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Menstruationscyklus

Hvis sædcellen ikke befrugter ægget, degenererer både det og det gule legeme; de forhøjede hormonniveauer forsvinder også. Det funktionelle lag af livmoderslimhinden afstødes derefter, hvilket fører til menstruationsblødning. Cyklussen gentages.

Befrugtning

Hvis en sædcelle når et modent æg, befrugter den det. Når en sædcelle når et æg, sker der en ændring i æggets proteinkappe, som ikke længere tillader sædceller at trænge ind. På dette tidspunkt fastlægges den genetiske information om barnet, inklusive dets køn. Moderen giver kun X-kromosomer (mor = XX); hvis en Y-sædcelle befrugter ægget, vil barnet være en han (XY); hvis en X-sædcelle befrugter, vil barnet være en hun (XX).

Befrugtning er ikke blot summen af æggets og sædcellens kernemateriale - det er et komplekst sæt af biologiske processer. Æggecellen er omgivet af granulosaceller kaldet corona radiata. Mellem corona radiata og ægcellen dannes zona pellucida, som indeholder specifikke receptorer for sædceller, der forhindrer polyspermi og sikrer det befrugtede ægs bevægelse langs æggeledere til livmoderen. Zona pellucida består af glykoproteiner, der udskilles af den voksende ægcelle.

Meiose genoptages under ægløsning. Genoptagelse af meiose observeres efter den præovulatoriske LH-top. Meiose i den modne oocyt er forbundet med tabet af kernemembranen, den bivalente samling af kromatin og separation af kromosomer. Meiose slutter med frigivelsen af pollegemet under befrugtning. En høj koncentration af østradiol i follikelvæsken er nødvendig for den normale meioseproces.

Mandlige kønsceller i sædkanalerne danner som følge af mitotisk deling førsteordens spermatocytter, som gennemgår flere modningsstadier svarende til det kvindelige æg. Som følge af meiotisk deling dannes andenordens spermatocytter, der indeholder halvdelen af antallet af kromosomer (23). Andenordens spermatocytter modnes til spermatider og, efter ikke længere at dele sig, bliver til sædceller. Sættet af successive modningsstadier kaldes den spermatogene cyklus. Hos mennesker afsluttes denne cyklus på 74 dage, og det udifferentierede spermatogonium bliver til en højt specialiseret sædcelle, der er i stand til uafhængig bevægelse og har et sæt enzymer, der er nødvendige for at trænge ind i ægget. Energien til bevægelse leveres af en række faktorer, herunder cAMP, Ca2 ⁺, katekolaminer, proteinmotilitetsfaktor og proteincarboxymethylase. Sædceller, der findes i frisk sæd, er ikke i stand til at befrugte. De erhverver denne evne, når de kommer ind i det kvindelige kønsorgan, hvor de mister membranantigenet - kapacitering forekommer. Æggecellen udskiller til gengæld et produkt, der opløser de akrosomale vesikler, der dækker sædcellens hovedkerne, hvor den genetiske fond af faderlig oprindelse er placeret. Det menes, at befrugtningsprocessen finder sted i den ampullære del af røret. Rørets tragt deltager aktivt i denne proces, idet den tæt støder op til den del af æggestokken med folliklen, der stikker ud på overfladen, og så at sige suger ægcellen ind. Under påvirkning af enzymer, der udskilles af æggeledernes epitel, frigives ægcellen fra cellerne i corona radiata. Essensen af befrugtningsprocessen består i foreningen, fusionen af kvindelige og mandlige kønsceller, adskilt fra forældregenerationens organismer, til én ny celle - en zygote, som ikke kun er en celle, men også en organisme af en ny generation.

Sædcellen introducerer primært sit kernemateriale i ægget, som kombineres med æggets kernemateriale i en enkelt zygotekerne.

Ægmodning og befrugtning sker gennem komplekse endokrine og immunologiske processer. På grund af etiske problemstillinger er disse processer hos mennesker ikke blevet tilstrækkeligt undersøgt. Vores viden stammer hovedsageligt fra dyreforsøg, som har meget til fælles med disse processer hos mennesker. Takket være udviklingen af nye reproduktionsteknologier i in vitro-fertiliseringsprogrammer er stadierne i den menneskelige embryons udvikling op til blastocyststadiet in vitro blevet undersøgt. Takket være disse undersøgelser er der blevet akkumuleret en stor mængde materiale om studiet af mekanismerne bag tidlig embryons udvikling, dets bevægelse gennem æggelederen og implantation.

Efter befrugtning bevæger zygoten sig langs æggelederen og gennemgår en kompleks udviklingsproces. Den første deling (stadiet med to blastomerer) sker først på andendagen efter befrugtningen. Når zygoten bevæger sig langs æggelederen, gennemgår den en fuldstændig asynkron kløvning, hvilket fører til dannelsen af en morula. På dette tidspunkt er embryoet frigjort fra vitellinen og de transparente membraner, og i morulastadiet kommer embryoet ind i livmoderen og repræsenterer et løst kompleks af blastomerer. Passage gennem æggelederen er et af de kritiske øjeblikke i graviditeten. Det er blevet fastslået, at forholdet mellem homeata/det tidlige embryo og æggelederens epitel reguleres af en autokrin og parakrin signalvej, der giver embryoet et miljø, der forbedrer befrugtningsprocesserne og den tidlige embryonale udvikling. Det menes, at regulatoren af disse processer er gonadotropisk frigivende hormon, der produceres af både det præimplanterede embryo og æggeledernes epitel.

Æggeledernes epitel udtrykker GnRH og GnRH-receptorer som budbringere af ribonukleinsyre (mRNA) og proteiner. Det viste sig, at denne ekspression er cyklusafhængig og primært forekommer i den luteale fase af cyklussen. Baseret på disse data mener en gruppe forskere, at tubal GnRH spiller en betydelig rolle i reguleringen af den autokrine-parakrine bane i befrugtning, tidlig embryonudvikling og implantation, da der i livmoderepitelet i perioden med maksimal udvikling af "implantationsvinduet" er betydelige mængder af GnRH-receptorer.

Det er blevet vist, at GnRH-, mRNA- og proteinekspression observeres i embryoet, og det stiger, når morulaen bliver til en blastocyst. Det antages, at embryoets interaktion med æggelederes epitel og endometrium foregår gennem GnRH-systemet, som sikrer embryoets udvikling og endometriumets modtagelighed. Og igen understreger mange forskere behovet for synkron udvikling af embryoet og alle interaktionsmekanismer. Hvis embryoets transport af en eller anden grund kan forsinkes, kan trofoblasten vise sine invasive egenskaber, før den kommer ind i livmoderen. I dette tilfælde kan der forekomme æggeledergraviditet. Ved hurtig bevægelse kommer embryoet ind i livmoderen, hvor der ikke er nogen modtagelighed for endometriumet, og implantation kan muligvis ikke forekomme, eller embryoet tilbageholdes i de nedre dele af livmoderen, dvs. på et sted, der er mindre egnet til videre udvikling af ægget.

[ 12 ], [ 13 ]

Ægimplantation

Inden for 24 timer efter befrugtningen begynder ægget aktivt at dele sig i celler. Det forbliver i æggelederen i omkring tre dage. Zygoten (det befrugtede æg) fortsætter med at dele sig og bevæger sig langsomt ned gennem æggelederen til livmoderen, hvor det hæfter sig til endometriet (implantation). Zygoten bliver først en klump af celler, derefter en hul kugle af celler eller blastocyst (embryonsæk). Før implantation kommer blastocysten ud af sit beskyttende lag. Når blastocysten nærmer sig endometriet, fremmer hormonelle udvekslinger dens hæftning. Nogle kvinder oplever pletblødning eller let blødning i et par dage under implantationen. Endometriet fortykkes, og livmoderhalsen forsegles med slim.

I løbet af tre uger vokser blastocystcellerne til en klynge af celler, der danner barnets første nerveceller. Barnet kaldes et embryo fra befrugtningsøjeblikket til den ottende graviditetsuge, hvorefter det kaldes et foster indtil fødslen.

Implantationsprocessen kan kun finde sted, hvis embryoet, der kommer ind i livmoderen, har nået blastocyststadiet. Blastocysten består af den indre del af cellerne - endodermen, hvorfra selve embryoet dannes, og det ydre cellelag - trophectodermen - forløberen for placenta. Det menes, at blastocysten i præimplantationsstadiet udtrykker præimplantationsfaktor (PIF), vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) samt mRNA og protein til VEGF, hvilket gør det muligt for embryoet meget hurtigt at udføre angiogenese for vellykket placentation og skaber de nødvendige betingelser for dets videre udvikling.

For vellykket implantation er det nødvendigt, at alle de nødvendige ændringer i differentieringen af endometrieceller optræder i endometriet for fremkomsten af "implantationsvinduet", som normalt observeres på den 6.-7. dag efter ægløsning, og at blastocysten når et vist modenhedsstadium, og proteaser aktiveres, hvilket vil lette blastocystens fremrykning ind i endometriet. "Endometriets modtagelighed er kulminationen af et kompleks af tidsmæssige og rumlige ændringer i endometriet, reguleret af steroidhormoner." Processerne med fremkomsten af "implantationsvinduet" og blastocystens modning skal være synkrone. Hvis dette ikke sker, vil implantation ikke forekomme, eller graviditeten vil blive afbrudt i dens tidlige stadier.

Før implantation er endometriumets overfladeepitel dækket med mucin, som forhindrer for tidlig implantation af blastocysten og beskytter mod infektion, især Muc1 - episialin, som spiller en slags barriererolle i forskellige aspekter af den kvindelige reproduktionskanals fysiologi. Når "implantationsvinduet" åbner sig, er mængden af mucin ødelagt af proteaser produceret af embryoet.

Blastocyst-implantation i endometriet omfatter to faser: fase 1 - adhæsion af to cellulære strukturer og fase 2 - decidualisering af endometriets stroma. Et yderst interessant spørgsmål er, hvordan embryoet identificerer implantationsstedet, som stadig forbliver åbent. Fra det øjeblik, blastocysten kommer ind i livmoderen, indtil implantationen begynder, går der 2-3 dage. Det antages hypotetisk, at embryoet udskiller opløselige faktorer/molekyler, der ved at virke på endometriet forbereder det til implantation. Adhæsion spiller en nøglerolle i implantationsprocessen, men denne proces, som tillader to forskellige cellulære masser at blive holdt sammen, er ekstremt kompleks. Et stort antal faktorer er involveret i den. Integriner menes at spille en ledende rolle i adhæsion på implantationstidspunktet. Integrin-01 er særligt signifikant; dets ekspression stiger på implantationstidspunktet. Integriner mangler dog selv enzymatisk aktivitet og skal være associeret med proteiner for at generere et cytoplasmatisk signal. Forskning udført af en gruppe forskere fra Japan har vist, at de små guanosintrifosfatbindende proteiner RhoA omdanner integriner til aktivt integrin, som er i stand til at deltage i celleadhæsion.

Ud over integriner omfatter adhæsionsmolekyler proteiner såsom trophinin, bustin og tastin.

Trofinin er et membranprotein, der udtrykkes på overfladen af endometrieepitelet på implantationsstedet og på den apikale overflade af blastocyst-trofektodermen. Bustin og tustin er cytoplasmatiske proteiner, der danner et aktivt adhæsivt kompleks i forbindelse med trofinin. Disse molekyler deltager ikke kun i implantation, men også i den videre udvikling af placenta. Ekstracellulære matrixmolekyler, osteocanthin og laminin, deltager i adhæsion.

Forskellige vækstfaktorer tillægges en ekstremt vigtig rolle. Forskere lægger særlig vægt på rollen af insulinlignende vækstfaktorer og proteiner, der binder dem, især IGFBP, i implantation. Disse proteiner spiller ikke kun en rolle i implantationsprocessen, men også i modellering af vaskulære reaktioner og regulering af myometriumvækst. Ifølge Paria et al. (2001) spiller heparinbindende epidermal vækstfaktor (HB-EGF), som udtrykkes både i endometriet og i embryoet, såvel som fibroblastvækstfaktor (FGF), knoglemorfogenisk protein (BMP) osv., en betydelig plads i implantationsprocesserne. Efter adhæsionen af de to cellulære systemer i endometriet og trofoblasten begynder trofoblastinvasionfasen. Trofoblastceller udskiller proteaseenzymer, der tillader trofoblasten at "klemme" sig ind mellem cellerne i stroma og lysere den ekstracellulære matrix med enzymet metalloprotease (MMP). Insulinlignende vækstfaktor II i trofoblasten er trofoblastens vigtigste vækstfaktor.

På implantationstidspunktet er hele endometriet gennemsyret af immunkompetente celler, en af de vigtigste komponenter i trofoblast-endometrium-interaktionen. Det immunologiske forhold mellem embryo og moder under graviditet ligner det, der observeres i transplantat-recipient-reaktioner. Man mente, at implantation i livmoderen kontrolleres på en lignende måde, ved at T-celler genkender føtale alloantigener udtrykt af placenta. Nyere undersøgelser har imidlertid vist, at implantation kan involvere en ny allogen genkendelsesvej baseret på NK-celler snarere end T-celler. Trofoblasten udtrykker ikke HLAI- eller klasse II-antigener, men den udtrykker det polymorfe HLA-G-antigen. Dette paternalt afledte antigen fungerer som et adhæsionsmolekyle for CD8-antigenerne fra store granulære leukocytter, som stiger i antal i endometriet i den midterste luteinfase. Disse NK-celler med CD3-CD8+ CD56+ markører er funktionelt mere inerte i produktionen af Th1-associerede cytokiner såsom TNFcc, IFN-y sammenlignet med CD8-CD56+ deciduale granulære leukocytter. Derudover udtrykker trofoblasten receptorer med lav bindingskapacitet (affinitet) for cytokinerne TNFa, IFN-y og GM-CSF. Som følge heraf vil der være en overvejende respons på føtale antigener forårsaget af responsen gennem Th2, dvs. der vil overvejende være produktion af ikke-proinflammatoriske cytokiner, men derimod regulatoriske (il-4, il-10, il-13 osv.). Den normale balance mellem Th1 og Th2 fremmer en mere vellykket trofoblastinvasion. Overdreven produktion af proinflammatoriske cytokiner begrænser trofoblastinvasion og forsinker normal placentaudvikling, hvorved produktionen af hormoner og proteiner falder. Derudover forstærker T-cytokiner protrombinkinaseaktiviteten og aktiverer koagulationsmekanismer, hvilket forårsager trombose og trofoblastløsning.

Derudover påvirkes den immunsuppressive tilstand af molekyler produceret af fosteret og amnion - fetuin og spermin. Disse molekyler undertrykker produktionen af TNF. Ekspression på trofoblastceller HU-G hæmmer NK-cellereceptorer og reducerer dermed også immunologisk aggression mod den invaderende trofoblast.

Deciduale stromale celler og NK-celler producerer cytokinerne GM-CSF, CSF-1, aINF og TGFbeta, som er nødvendige for trofoblastvækst og -udvikling, proliferation og differentiering.

Som følge af trofoblastens vækst og udvikling øges hormonproduktionen. Progesteron er især vigtigt for immunforsvaret. Progesteron stimulerer lokalt produktionen af placentaproteiner, især protein TJ6, binder sig til deciduale leukocytter CD56+16+, hvilket forårsager deres apoptose (naturlig celledød).

Som reaktion på væksten af trofoblaster og invasion af livmoderen i de spiralformede arterioler producerer moderen antistoffer (blokering), som har en immunotrofisk funktion og blokerer det lokale immunrespons. Placenta bliver et immunologisk privilegeret organ. I en normalt udviklet graviditet er denne immunbalance etableret i 10-12 uger af graviditeten.

Graviditet og hormoner

Humant choriongonadotropin er et hormon, der forekommer i moderens blod fra befrugtningsøjeblikket. Det produceres af moderkagens celler. Det er et hormon, der påvises ved en graviditetstest, men dets niveau bliver højt nok til at blive påvist først 3-4 uger efter den første dag i den sidste menstruation.

Graviditetsudviklingsstadierne kaldes trimestre eller 3-månedersperioder på grund af de betydelige ændringer, der sker i hvert trin.