Genetiske årsager til abort

I forbindelse med brugen af genetiske forskningsmetoder er der opstået betydelige muligheder for at udvide ideerne om oprindelsen af spontane aborter. Tab af gameter begynder i ægløsningsøjeblikket. Ifølge Weathersbee PS (1980) kan 10-15% af befrugtede æg ikke implanteres. Ifølge Wilcox et al. (1988) er prækliniske graviditetstab 22%. Disse data tyder på, at præklinisk tab er en slags instrument for naturlig selektion, såvel som sporadiske tidlige graviditetstab. Talrige undersøgelser har fastslået en høj frekvens af kromosomafvigelser hos fosteret ved spontane aborter. Det menes, at kromosomafvigelser er hovedårsagen til denne patologi.

Ifølge Boue J. et al. (1975) blev kromosomafvigelser påvist i 50-65% af aborterne under cytogenetisk testning. Ifølge French F. og Bierman J. (1972) ender 227 ud af 1000 graviditeter registreret fra 5. uge med spontan abort inden 28. uge, og jo kortere graviditetsperioden er, desto hyppigere er tabene. Kromosomafvigelser blev påvist i 30,5% af aborterne, hvor 49,8% havde trisomi, oftest trisomi på kromosom 16, 23,7% havde X-monosomi og 17,4% havde polyploidi. Det menes, at trisomi på andre kromosomer også er almindeligt, men de er dødelige i meget tidlige udviklingsstadier, oftere end kliniske, og er ikke inkluderet i undersøgelserne. Fænotypen af aborter er meget variabel - fra anembryoni eller "tom fostersæk" til intrauterin fosterdød.

De samlede reproduktionstab hos mennesker udgør cirka 50 % af antallet af undfangelser, hvor kromosomale og genmutationer spiller en dominerende rolle i årsagen til tab.

Med et højt initialt niveau af dannelse af kromosomalt abnormale embryoner forekommer naturlig selektion, der har til formål at eliminere bærere af kromosomale mutationer. Hos mennesker elimineres mere end 95% af mutationerne i livmoderen, og kun en lille del af embryoner og fostre med kromosomafvigelser overlever til den perinatale periode.

Adskillige prospektive studier i store populationer har fundet kromosomafvigelser hos 1 ud af 200 nyfødte. Ved mere detaljeret undersøgelse er dette tal endnu højere, og kun én ud af tre får disse afvigelser opdaget under klinisk undersøgelse.

Menneskelig kromosomal patologi afhænger ikke kun af mutationsprocessens intensitet, men også af selektionens effektivitet. Med alderen svækkes selektionen, så hos ældre forældre er udviklingsanomalier mere almindelige.

I de fleste tilfælde opstår kromosomal patologi som følge af en de novo-mutation i kønscellerne hos forældre med et normalt kromosomsæt, som følge af en meiotisk lidelse eller i kønsceller som følge af en mitotisk lidelse.

Den dødelige effekt af en mutation, der opstår efter implantation, resulterer i ophør af embryonets udvikling, hvilket resulterer i spontan abort.

Omkring 30% af zygoterne dør på grund af mutationens dødelige effekt. Meiotiske lidelser kan være forårsaget af mange faktorer, der påvirker fosterets karyotype: infektion, stråling, kemiske farer, medicin, hormonel ubalance, aldring af gameter, defekter i gener, der kontrollerer meiose og mitose osv.

Ved kromosomale årsager til habituel abort bestemmes oftere end ved sporadiske spontane afbrydelser sådanne former for kromosomale omlejringer, der ikke opstår de novo, men er arvet fra forældre, dvs. kan bestemmes af genetiske lidelser.

Hos kvinder med habituel abort forekommer betydelige strukturelle karyotypeafvigelser 10 gange oftere end i befolkningen og tegner sig for 2,4 %.

De mest almindelige kromosomafvigelser er trisomi, monosomi, triploidi og tetraploidi. Triploidi og tetraploidi (polyploidi) skyldes normalt befrugtning af to eller flere sædceller eller en forstyrrelse i udstødningen af pollegemer under meiose. Embryoet har et ekstra haploidt sæt kromosomer (69 XXY, 69 XYY osv.). Polyploidi er en alvorlig patologi, der oftest ender med en graviditetsafbrydelse.

Trisomi eller monosomi er en konsekvens af manglende kromosomdisjunktion under gametogenesen. Med monosomi 45 X0 ender 98% af graviditeterne med spontan abort, og kun 2% ender med fødsel med udvikling af Turners syndrom hos barnet. Denne anomali er næsten altid dødelig for det menneskelige embryo, og overlevelse er forbundet med mosaicisme.

Den mest almindelige cytogenetiske årsag til gentagne aborter er reciprok translokation af kromosomsegmenter. Bærere af afvigende kromosomer (heterozygoter for translokation, inversion, mosaik) er fænotypisk normale, men de har en nedgang i reproduktionskapaciteten. Den mest almindelige type kromosomafvigelse er translokation - strukturelle ændringer i kromosomer, hvor et kromosomsegment inkluderes et andet sted i det samme kromosom eller overføres til et andet kromosom, eller der sker en udveksling af segmenter mellem homologe eller ikke-homologe kromosomer (balanceret translokation). Hyppigheden af translokation hos ægtefæller med spontan abort er 2-10%, dvs. signifikant højere end i befolkningen - 0,2%.

Balancerede translokationer kan overføres fra generation til generation af fænotypisk normale bærere, hvilket bidrager til forekomsten af spontane aborter, infertilitet eller fødslen af børn med udviklingsanomalier.

Med 2 spontane aborter i anamnesen har 7% af ægtepar kromosomale, strukturelle ændringer. Den mest almindelige er reciprok translokation - når et segment af et kromosom skifter plads med et segment af et ikke-homologt kromosom. Som følge af meiose kan der være et ubalanceret antal kromosomer i gameten (duplikering eller mangel), og som følge af denne ubalance kan der enten opstå en abort eller fødslen af et foster med udviklingsanomalier. Risikoen for abort afhænger af kromosomets specificitet, størrelsen af translokationsstedet, forældrenes køn med translokationen osv. Ifølge Gardner R. et al. (1996) er chancen for abort i en efterfølgende graviditet 25-50%, hvis en sådan ubalance er til stede hos en af forældrene.

Hovedårsagen til habentlig abort er reciprok translokation, og dens genkendelse kræver analyse af kromosomsegmenter. Under undersøgelsen af 819 medlemmer af familier med habentlig abort blev 83 kromosomafvigelser identificeret, hvoraf de mest almindelige var Robertsonske translokationer (23), reciprok translokationer (27), pericentriske inversioner (3) og mosaikkønskromosomer (10).

Ud over translokationer findes en anden type kromosomanomalier hos ægtepar - inversioner. Inversion er en intrakromosomal strukturel omlejring, ledsaget af en 180° vending af et kromosom eller kromotidsegment. Den mest almindelige inversion er det 9. kromosom. Der er intet generelt accepteret synspunkt på betydningen af inversioner i forbindelse med graviditetsafbrydelse. Nogle forskere anser dette for at være en normal variant.

Ægtepar med lidelser i reproduktionssystemet har lidelser som "mosaik" eller "mindre" ændringer i kromosommorfologien eller endda "kromosomvarianter". I øjeblikket er de forenet af begrebet "polymorfi". Karetnikova NA (1980) viste, at hos ægtefæller med habituel spontan abort er hyppigheden af kromosomvarianter i gennemsnit 21,7%, dvs. betydeligt højere end i befolkningen. Det er ikke nødvendigt, at karyotypeanomalier altid omfatter grove overtrædelser. Tilstedeværelsen af C-varianter af heterokromatin, korte arme af akrocentriske kromosomer, sekundære indsnævringer på kromosom 1, 9, 16, satellitregioner af S og satellittråde h af akrocentriske kromosomer, størrelsen af Y-kromosomet - hos forældre bidrager til en øget risiko for kromosomale omlejringer, hvilket øger hyppigheden af reproduktionsforstyrrelser og udviklingsanomalier.

Der er ingen konsensus om betydningen af kromosompolymorfi i forbindelse med reproduktionstab, men en mere detaljeret undersøgelse af individer med "kromosomvarianter" viste, at hyppigheden af spontan abort, dødfødsel og fødsel af børn med udviklingsanomalier er meget højere end i befolkningen. Som vores undersøgelser har vist, er der især mange ægtefæller med "karyotypevarianter" ved spontan abort i tidlig graviditet.

Når de overføres fra fænotypisk normale, genetisk afbalancerede bærere, forekommer kromosomale varianter relativt sjældent, men fører uundgåeligt til dannelsen af kromosomale omlejringer i deres gametogenese, hvilket resulterer i genetisk ubalance i embryoet og en øget risiko for abnormt afkom. Mindre kromosomale varianter bør betragtes som en kromosombelastning, der kan være ansvarlig for spontan abort.

Tilsyneladende vil det med afkodningen af det menneskelige genom være muligt at identificere betydningen af sådanne mindre former for karyotypeforstyrrelser for mennesker.

Hvis ægtefællerne har en historie med mere end 2 spontane aborter, er medicinsk genetisk rådgivning nødvendig, som omfatter en genealogisk undersøgelse med fokus på begge ægtefællers familiehistorie, herunder i denne analyse ikke kun aborter, men også alle tilfælde af dødfødsler, intrauterin væksthæmning, medfødte misdannelser, mental retardering, infertilitet.

For det andet er cytogenetisk testning af ægtefællerne og rådgivning nødvendig, hvilket omfatter:

1. Forklaring af, hvad der blev fundet hos ægtefællerne (slægtsforskning + cytogenetik);
2. Vurdering af risikoen for efterfølgende aborter eller fødslen af et barn med udviklingsforstyrrelser;
3. Forklaring af behovet for prænatal diagnostik i efterfølgende graviditeter; muligheden for at donere et æg eller sæd, hvis der opdages en alvorlig patologi hos ægtefællerne; chancerne for ikke at få et barn i denne familie osv.

For det tredje, hvis muligt, cytogenetisk testning af aborter, alle tilfælde af dødfødsler og neonatal dødelighed.

Indtil det menneskelige genom er fuldt ud afdækket, er det sandsynligvis svært at forestille sig, hvad forkortelse eller forlængelse af kromosomarme giver genomet. Men i meioseprocessen, når kromosomer divergerer, og senere i processen med at danne genomet for en ny person, kan disse små, uklare ændringer spille en ugunstig rolle. Vi har ikke observeret en så høj procentdel af karyotypeafvigelser, selv i form af en "variant" af normen, hos patienter med sene graviditetstab.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]