Endokrine årsager til abort

Selv for 20 år siden troede vi, at den mest almindelige årsag til spontan abort var endokrine forstyrrelser i moderens krop, og den mest almindelige årsag var ovariehypofunktion. Desuden blev det i mange værker angivet, at dette var en særlig hypofunktion, en latent form for hormonelle forstyrrelser, som kun blev afsløret under stresstest og i forbindelse med øget hormonel belastning under graviditeten.

Disse konklusioner fra mange forskere var hovedsageligt baseret på funktionelle diagnostiske tests, som viste, at de fleste kvinder med habituelt graviditetstab havde ovariehypofunktion, som var karakteriseret ved en ufuldstændig lutealfase (ILP) og alternerende ovulatoriske og anovulatoriske cyklusser.

Man mente, at progesteronmangel fører til ufuldstændig sekretorisk transformation af endometriet, hvilket vil resultere i ufuldstændig implantation og i sidste ende afbrydelse af graviditeten. Lutealfaseinsufficiens er et udtryk, der anvendes i den morfologiske vurdering af endometriet i den postovulatoriske periode, oftest i slutningen af cyklussen på den 26. dag i en 28-dages cyklus. De fundne data om uoverensstemmelsen mellem morfologiske ændringer og cyklusdagen gør det muligt at stille denne diagnose. Nogle forskergrupper har opnået yderst interessante data om dette problem. Det blev vist, at en fejl på 1,81 dage fra ægløsningstidspunktet fører til en forkert diagnose. Det er kun muligt at fastslå morfologisk LPI nøjagtigt på den 3. eller flere dage efter den nøjagtige dato for ægløsning.

En endometriebiopsi, der blev "læst" af fem forskellige patologer, gav fem forskellige fortolkninger, hvilket førte til forskellige fortolkninger af resultaterne fra klinikeren og faktisk forskellige behandlinger. Desuden gav en "blind" revurdering af den samme patologs tidligere data kun 25 % af de samme fortolkninger.

Det blev også fundet, at hos kvinder med intakt reproduktiv funktion, uden en historie med abort, viste seriel endometriebiopsi 51,4% NLF i én cyklus og 26,7% i den næste.

Utilstrækkelig dannelse af det gule legeme spiller ikke en væsentlig rolle i forbindelse med graviditetsafbrydelse. Talrige eksperimenter og kliniske observationer har vist, at fjernelse af det gule legeme ikke altid fører til graviditetsafbrydelse. Dette skyldes, at det gule legeme ikke er den eneste kilde til progesteron under graviditeten. Sidstnævnte produceres også i binyrerne, i chorion og senere i moderkagen.

Derudover har en række undersøgelser af bestemmelse af progesteronniveauer hos kvinder med spontan abort vist, at diagnosen NLF ud fra progesteronniveauer ikke er bedre end ved morfologisk vurdering af endometriet.

Men selvom mekanismen for dannelse af NLF ikke er forbundet med niveauet af progesteron i denne patientkategori, er mekanismen for graviditetsafbrydelse forbundet med de ændringer, der sker i endometriet som følge af forstyrrelser i sekretoriske transformationsprocesser forårsaget af utilstrækkelig produktion eller utilstrækkelig respons fra målorganet på progesteron. I endometriet er der underudvikling af kirtler, stroma, kar, utilstrækkelig ophobning af glykogen, proteiner, vækstfaktorer, en overdreven mængde proinflammatoriske cytokiner, hvilket fører til utilstrækkelig udvikling af ægget og som følge heraf en spontan abort.

Hos de fleste kvinder med habituel abort var progesteronniveauet i anden fase af cyklussen inden for normalområdet, og ifølge funktionelle diagnostiske tests var der udtalt NLF.

Udviklingen af NLF tyder på flere veje eller faktorer involveret i den patologiske proces - et fald i gonadotropinfrigivende hormon, et fald i follikelstimulerende hormon, utilstrækkelige niveauer af luteiniserende hormon, utilstrækkelig steroidogenese eller forstyrrelser i endometriets receptorapparat. Det er svært at forestille sig, at en kvinde med en regelmæssig cyklus og let graviditet, med normale (i de fleste tilfælde) progesteronniveauer, havde så alvorlige forstyrrelser i systemet til regulering af menstruationscyklussen. Mest sandsynligt ligger problemet i endometriet, i beskadigelsen af dets receptorapparat. I tilfælde af en forstyrrelse af målorganets reproduktive led er kroppens reaktion på det normale niveau af hormonet utilstrækkelig, og klinisk (ifølge funktionelle diagnostiske tests) kan manifestationer af hypofunktion observeres.

Vores studier af patienter med kliniske manifestationer af uterin hypofunktion og hypoplasi viste, at niveauet af steroidhormoner i blodet under menstruationscyklussens dynamik hos en række kvinder var inden for det normale område. Dette gjorde det muligt for os at fastslå tilstedeværelsen af en tofaset menstruationscyklus. Indholdet af østradiol i plasmaet var også normalt. Der blev dog observeret en uoverensstemmelse mellem niveauet af østradiol og værdierne af det karyopyknotiske indeks, hvilket førte til en antagelse om en utilstrækkelig respons på hormonets virkning. Progesteronproduktionen svarede også til normale værdier, dvs. indholdet af progesteron i anden fase af cyklussen indikerede fuld steroidogen aktivitet af corpus luteum - 31,8-79,5 nmol/l. Ved undersøgelse af endometriets funktionelle tilstand hos disse patienter blev det konstateret, at indholdet af total østradiol i cytosolen og i cellekernerne var signifikant reduceret med dets normale indhold i plasmaet, og antallet af cytoplasmatiske og nukleare receptorer blev pålideligt reduceret. Ved undersøgelse af kvinder med habesøgende spontan abort i slutningen af graviditeten blev det konstateret, at ændringer i optagelsen af kønshormoner i cyklussens proliferative fase er ubetydelige sammenlignet med dem hos praktisk talt raske kvinder.

Ændringerne består af en 2-dobling i indholdet af nukleare østrogenreceptorer (p < 0,05) og en 3-dobling i nukleare progesteronreceptorer (p < 0,05). Imidlertid blev der observeret signifikante forskelle i modtagelsen af kønshormoner mellem raske kvinder og kvinder med habituelle aborter i sen termin i cyklussens sekretoriske fase. Niveauet af cytoplasmatiske, nukleare og totale østrogenreceptorer steg. Indholdet af nukleare receptorer steg signifikant mere end indholdet af cytoplasmatiske receptorer (p < 0,05). De største ændringer i cyklussens sekretoriske fase hos kvinder med abort blev observeret i indholdet af nukleare progesteronreceptorer, som steg 3-dobling. Niveauerne af cytoplasmatiske og totale progesteronreceptorer steg ubetydeligt. Ændringer i indholdet af receptorer for begge kønshormoner blev ledsaget af en stigning i forholdet mellem ER/RP-receptorer til fordel for østrogenreceptorer sammenlignet med disse data i kontrolgruppen. I denne henseende blev NLF klinisk bestemt.

Således kan morfologisk retardering og inferioritet hos en række patienter med spontan abort, med tilstrækkelig produktion af kønshormoner, fortsætte hos en række patienter med tilstrækkelig produktion af kønshormoner. For hormonernes biologiske effekt på væv er ikke kun niveauet af steroider i kroppen vigtigt, men også bevarelsen af alle mulige måder at realisere den hormonelle effekt på.

Hos mange kvinder med spontan abort er den defekte lutealfase forbundet med andre årsager, ikke med defekt steroidogenese: hyppige aborter med curettage af livmoderslimhinden, kronisk endometritis, uterine misdannelser og infantilisme, intrauterine adhæsioner. Behandling af sådanne patienter med progesteron giver som regel ingen effekt. Derfor bør der ved diagnosticering af NLF være en differentieret tilgang til genoprettelse af reproduktiv funktion. Det menes også, at forstyrrelser i receptorbindingen kan være et resultat af nedsat ekspression af progesteronreceptorgenet. Specifikke molekyler til behandling kan opnås ved kloning.

I øjeblikket findes der undersøgelser, der understreger, at faldet i hormonniveauer under graviditet ikke skyldes, at moderen har lidelser, men at et utilstrækkeligt befrugtet æg ikke stimulerer moderen til at producere hormoner korrekt. Dannelsen af et inferiort befrugtet æg kan skyldes hypersekretion af LH og hyposekretion af FSH i den første fase af cyklussen. Hypoøstrogenisme i fasen med selektion af den dominerende follikel fører til et fald i den ovulatoriske peak af LH og et fald i niveauet af østradiol, en afmatning i udviklingshastigheden af den præovulatoriske follikel, for tidlig induktion af meiose, intrafollikulær overmodning og degeneration af oocytten. Et fald i østradiolproduktion fører til utilstrækkelig produktion af progesteron og fravær af korrekt sekretorisk transformation af endometriet. Under disse forhold vil stimulering af follikulogenese give en bedre effekt end postovulatorisk administration af progesteron.

Fremskridtene inden for molekylærbiologi og endokrinologi tillader os således at fastslå, at ikke-aborteret kønsfunktion (NLF) ikke er en hyppig årsag til spontan abort, som man troede for 10 år siden. NLF kan være forårsaget af andre lidelser, der ikke kan elimineres blot ved at ordinere progesteronpræparater under graviditet. Talrige multicenterstudier har vist ineffektiviteten af en sådan tilgang til behandling af spontan abort.

Behandling kan kun ordineres efter en klar diagnose og forståelse af mekanismerne bag graviditetsafbrydelse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]