APOE4-gen knyttet til tidlig debut af Alzheimers sygdom

I en nylig undersøgelse offentliggjort i Nature Medicine undersøgte forskere virkningen af APOE4 (en forkortelse for apolipoprotein E4) homozygositet på Alzheimers sygdom (AD) ved hjælp af patologiske, kliniske, og biomarkøranalyse. De fandt ud af, at APOE4-homozygoter udviser AD-patologi og forhøjede niveauer af AD-biomarkører begyndende i en alder af 55, hvilket repræsenterer en særskilt variant af AD og et nyt mål for terapi.

Alzheimers sygdom (AD) er forbundet med både sjældne og almindelige genetiske varianter, der bidrager til patogenesen. Mutationer i gener såsom APP, PSEN1 og PSEN2 forårsager tidligt debuterende autosomal dominant AD (ADAD), mens flere andre gener øger risikoen for sporadisk AD. APOE er en signifikant genetisk risikofaktor, hvor APOE4-homozygoter har en signifikant højere livstidsrisiko for AD-demens sammenlignet med heterozygoter eller ikke-bærere. Imidlertid er forudsigeligheden af symptomdebut hos APOE4-homozygoter ikke blevet grundigt undersøgt. Den forudsigelige sekvens af patologiske, biomarkører og kliniske ændringer i genetisk bestemt astma giver information om astmas patofysiologi. Selvom tidligere undersøgelser har vurderet indflydelsen af APOE på biomarkørændringer, har få analyseret effekten af gendosering på astmabiomarkørkategorier i APOE4-homozygoter. Forståelse af disse genetiske påvirkninger kan hjælpe med udviklingen af individualiserede forebyggelsesstrategier og behandlingsmetoder for astma.

Målet med denne undersøgelse var derfor at evaluere de patologiske, kliniske og biomarkørændringer hos individer med APOE4-homozygositet for at bestemme, om de kan klassificeres som en særskilt type genetisk bestemt demens, der potentielt repræsenterer en af de mest almindelige monogene sygdomme.

To separate kilder til menneskelige data blev brugt i denne undersøgelse:

1. neuropatologisk undersøgelse med data fra hjernedonorer fra National Alzheimer's Coordinating Center (NACC) (n = 3.297), og
2. in vivo-analyse fra fem kliniske kohorter med forskellige biomarkører (n = 10.039).

Undersøgelsen omfattede individer fra NACC med neuropatologisk evaluering, APOE-haplotypedata, klinisk evaluering og information om debutalder. Derudover inkluderede de fem kliniske kohorter data fra Alzheimers Disease Neuroimaging Initiative, A4-undersøgelsen, ALFA-undersøgelsen, Wisconsin Alzheimers Disease Prevention Registry og OASIS3-projektet. Disse kohorter dækkede en række biomarkører med fokus på præklinisk AD. Alle tilgængelige data om klinisk diagnose og APOE-haplotype blev brugt til deltagere.

Som en del af den biokemiske analyse blev der taget biovæskemålinger fra 1.665 deltagere fra tre steder. Elecsys-teknologi blev brugt til at analysere cerebrospinalvæske (CSF) Aβ1-42 og pTau181 og SIMOA (forkortelse for single molecule array) for plasma pTau og NfL. Aβ1-40-målinger var ikke tilgængelige på tre steder, og Aβ1-42- eller Aβ1-40-forholdet var ikke inkluderet.

I hjernebilleddannelse blev hippocampus volumen vurderet ved hjælp af T1-vægtet MRI (magnetisk resonansbilleddannelse) hos 5.108 deltagere. Derudover blev amyloid PET-billeddannelse (positronemissionstomografi) udført ved hjælp af forskellige sporstoffer hos 7.490 deltagere, og 1.267 deltagere gennemgik tau PET-billeddannelse med flortaucipir.

Derudover brugte undersøgelsen forskellige statistiske metoder, herunder chi-kvadrattest, Kruskal-Wallis test, parvise sammenligninger, Kaplan-Meier overlevelsesanalyse, Cox regressionsmodel og Welchs t-test.

I postmortem-data viste APOE4-homozygoter konsekvent høje eller moderate scores for ændringer i AD neuropatologi på tværs af alle aldersgrupper. In vivo biomarkøranalyse viste, at APOE4-homozygoter har signifikant højere niveauer af unormale biomarkører sammenlignet med APOE3-homozygoter, startende i en alder af 55, med næsten fuldstændig opløsning af unormale biomarkørniveauer ved 65 år.

APOE4-homozygoter viser tidligere indtræden af symptomer på Alzheimers sygdom (AD), let kognitiv svækkelse, demens og død sammenlignet med APOE3-homozygoter. Forudsigeligheden af tidspunktet for indtræden af symptomer hos homozygoter for APOE4 er sammenlignelig med den hos personer med mutationer i PSEN1-genet og Downs syndrom.

AD-biomarkører i APOE4-homozygoter viste tidlige abnormiteter med ændringer i cerebrospinalvæske (CSF) Aβ1-42-proteinniveauer og Centiloid-score op til 50 års alderen. Stigninger i phosphoryleret tau (pTau) niveauer i CSF og plasma blev observeret i begyndelsen af 50'erne, cirka 10-15 år før symptomernes begyndelse. Neurofilament let kæde protein niveauer steg dramatisk, hvilket indikerer neurodegeneration, mens hippocampus atrofi begyndte tidligere, hvilket tyder på en særskilt bane for APOE4-relaterede biomarkører. Integreret modellering fremhævede ligheder i biomarkørændringer mellem homozygoter for APOE4, ADAD og Downs syndrom, med bemærkelsesværdige forskelle i hippocampus atrofi. Ændringer i biomarkører på stadiet af AD demens viste ikke signifikante forskelle mellem APOE-haplotyper, hvilket indikerer konsistens af patologi uanset genotype og alder. Derudover blev der fundet klare gendoseringseffekter i APOE3- og APOE4-heterozygoter på neuropatologi, kognitive ændringer, alder ved død og biomarkørprofiler.

På trods af omfattende analyse af APOE4-homozygoter er undersøgelsen begrænset af bias introduceret af bekvemmelighedsprøveudvælgelse, såvel som variabilitet mellem datasæt, mangel på data om Aβ1-40-niveauer, tværsnitsdesign og overvejende hvide deltagers demografi. I fremtiden vil det være en prioritet at inkludere forskellige populationer i undersøgelser for fuldt ud at forstå virkningen af APOE4 på AD-risiko.

Som konklusion giver undersøgelsen overbevisende beviser for, at APOE4-homozygoter repræsenterer en særskilt genetisk manifestation af Alzheimers sygdom. Dette fund har betydelige konsekvenser for folkesundheden, praksis med genetisk rådgivning til bærere og retningen for fremtidige forskningsinitiativer.