Ny familie af forbindelser viser lovende i behandlingen af parasitære orme

Et internationalt team af forskere ledet af University of Toronto har opdaget en familie af naturlige forbindelser med potentiale til at skabe nye og mere effektive behandlinger for parasitære orme. Disse forbindelser blokerer for en unik metabolisk proces, som orme bruger til at overleve i den menneskelige tarm.

Parasitiske jordbårne orme skaber kaos på udviklingslandene i troperne. Infektion med disse parasitter resulterer i utilpashed, svaghed, fejlernæring og andre invaliderende symptomer og kan forårsage fødselsdefekter og hæmme væksten hos børn.

Parasitiske jordbårne orme inficerer mere end en milliard mennesker på verdensplan, for det meste i lavindkomstsamfund i udviklingslande, der mangler omfattende sundheds- og sanitetssystemer. Parasitter bliver mindre modtagelige for de få tilgængelige anthelmintiske lægemidler, så eftersøgningen efter nye forbindelser er påtrængende nødvendig.

Taylor Davie, førsteforfatter af undersøgelsen og en kandidatstuderende ved Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research ved University of Toronto

Undersøgelsen blev offentliggjort i dag i tidsskriftet Nature Communications.

Mange arter af parasitære orme tilbringer det meste af deres livscyklus inde i en menneskelig vært. For at tilpasse sig forholdene i tarmmiljøet, især mangel på ilt, skifter parasitten til en type metabolisme, der afhænger af et molekyle kaldet rhodoquinon (RQ).

Parasitten kan overleve inde i sin menneskelige vært i mange måneder ved hjælp af RQ-afhængig metabolisme.

Forskerholdet besluttede at målrette parasitormens adaptive metaboliske proces, fordi RQ kun er til stede i parasittens system; personen ikke producerer eller bruger RQ. Derfor dræber forbindelser, der kan regulere produktionen eller aktiviteten af dette molekyle, parasitten selektivt uden at skade den menneskelige vært.

Forskere screenede naturlige forbindelser isoleret fra planter, svampe og bakterier ved hjælp af modelorganismen C. Elegans. Selvom det ikke er en parasit, afhænger denne orm også af RQ for metabolisme, når ilt ikke er tilgængeligt.

"Dette er første gang, vi har været i stand til at lede efter lægemidler, der specifikt retter sig mod den usædvanlige metabolisme af disse parasitter," sagde Andrew Fraser, undersøgelsens hovedforsker og professor i molekylær genetik ved Donnelly Center og Temerty School of Medicine.

"Denne skærm blev muliggjort af vores gruppes og andres seneste succeser med at bruge C. Elegans til at studere RQ-afhængig metabolisme, samt vores samarbejde med RIKEN, et af Japans største forskningsbureauer. Vi scannede deres fremragende samling af 25.000 naturlige forbindelser, hvilket førte til opdagelsen af en familie af benzimidazolforbindelser, der dræber orme afhængigt af denne type stofskifte."

Forskere foreslår at bruge en multidosis-kur ved hjælp af en nyopdaget familie af forbindelser til behandling af parasitære orme. Selvom enkeltdosisbehandling er mere bekvemt til massebehandlingsprogrammer, vil et længere behandlingsprogram være mere effektivt til at dræbe parasitter.

"Vi er meget tilfredse med resultaterne af den forskning, som vi brugte vores bibliotek til," sagde Hiroyuki Osada, professor i farmaci ved Shizuoka University og direktør for den kemiske biologigruppe ved RIKEN Center for Sustainable Resources.

"Undersøgelsen demonstrerer styrken af screeningstilgangen, der gør det muligt for forskere i dette tilfælde at screene et meget stort antal molekyler inden for en koncentreret samling af naturlige produkter. Screens er meget effektive, hvilket er nøglen til at løse presserende forskningsspørgsmål af globale betydning som denne."

Næste trin for forskerholdet omfatter raffinering af den nye klasse af inhibitorer gennem yderligere in vivo-tests med parasitiske orme, som vil blive udført af Kaiser-laboratoriet ved University of Basel i Schweiz, og fortsætte søgningen efter forbindelser, der hæmmer RQ.

"Denne undersøgelse er kun begyndelsen," sagde Fraser. "Vi har fundet flere andre meget potente forbindelser, der påvirker dette stofskifte, herunder for første gang en forbindelse, der blokerer ormenes evne til at producere RQ. Vi håber, at vores skærme vil hjælpe med at udvikle lægemidler til behandling af store patogener rundt om i verden." p>

Denne forskning blev støttet af Institutes of Health Canada og European Molecular Biology Organisation.