Studie afslører forbundne biologiske veje, der forårsager hudbetændelse i psoriasis

En ny undersøgelse har identificeret en biologisk reaktionsvej – et sæt af forbundne reaktioner i kroppen – der fører til den inflammation, der ses ved hudlidelsen psoriasis. Forfatterne af undersøgelsen siger, at resultaterne kan føre til bedre behandlinger af alle inflammatoriske hudlidelser, herunder atopisk og allergisk dermatitis, samt en type byld kaldet hidradenitis suppurativa.

Betændelse er kroppens naturlige reaktion på irritation og infektion, men hvis den ikke kontrolleres, kan den føre til de rødlige, skællende og kløende læsioner, der er karakteristiske for disse hudlidelser.

Ledende forskere ved NYU Langone Health har opdaget, at interleukin-17 (IL-17)-signalvejen, hvis aktivitet er blokeret af eksisterende antiinflammatoriske lægemidler, aktiverer et protein kaldet hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1-alpha) i psoriasis. Forskerne siger, at IL-17 længe har været kendt for at være aktiv i inflammation, men HIF-1-alfas rolle har været uklar indtil nu.

Holdet fandt også ud af, at HIF-1alpha gør det muligt for inflammatoriske hudceller at nedbryde sukker mere aktivt til energi, hvilket holder dem metaboliserede og producerer et biprodukt kaldet laktat. Når inflammatoriske T-celler indtager laktat, udløser det produktionen af IL-17, hvilket øger inflammationen.

Resultaterne viste, at målinger af genaktivitet omkring IL-17 og HIF-1alpha i hudprøver fra personer med psoriasis var ens, hvilket tyder på, at de to faktorer var forbundet. Forsøg med mus, der var blevet induceret til at udvikle psoriasis, viste, at efterfølgende behandling med et eksperimentelt lægemiddel, der blokerer virkningen af HIF-1alpha, kaldet BAY-87-2243, løste de inflammatoriske hudlæsioner.

Derudover viste hudprøver fra 10 patienter, der blev behandlet med det antiinflammatoriske lægemiddel etanercept, nedsat aktivitet af både IL-17 og HIF-1alpha, hvilket indikerer, at blokering af IL-17 også blokerer HIF-1alpha.

"Vores resultater tyder på, at HIF-1alpha-aktivering er en central drivkraft bag den metaboliske dysfunktion, der ses ved psoriasis, og at dens virkning udløses af IL-17, et andet vigtigt inflammatorisk signalmolekyle," sagde hovedforfatter af studiet, Shruti Naik, ph.d., lektor ved NYU Grossman School of Medicine, Department of Pathology and Medicine, og Ronald O. Perelman Department of Dermatology.

Yderligere eksperimenter blev udført på hudprøver fra fem psoriasispatienter, hvis sunde og betændte hud blev behandlet separat med enten BAY-87-2243 eller en eksisterende topisk lægemiddelkombination (calcipotrien og betamethasondipropionat).

Forskerne sammenlignede derefter forskelle i inflammatorisk genaktivitet som et mål for effekt og fandt, at HIF-1alpha-hæmmeren havde en større effekt end eksisterende topiske behandlinger. Specifikt havde hudprøver, der reagerede på HIF-1alpha-behandling, 2.698 gener, der blev udtrykt differentielt, mens prøver behandlet med standardbehandling havde 147 gener, der blev udtrykt differentielt.

Genetisk analyse af hudprøver fra yderligere 24 psoriasispatienter behandlet med det IL-17A-blokerende lægemiddel secukinumab viste kun et fald, ikke en stigning, i aktiviteten af HIF-1alpha-relaterede gener sammenlignet med aktiviteten af HIF-1alpha-gener hos ni raske patienter uden psoriasis. Forskerne mener, at dette indikerer, at blokering af HIF-1alpha-virkning afhænger af blokering af IL-17.

Ytterligere forsøg på mus viste, at blokering af sukkeroptagelse (glukose) i huden bremsede væksten af psoriasissygdom ved at begrænse glukosemetabolismen, eller glykolyse. Antallet af inflammatoriske T-celler og IL-17-niveauer blev reduceret. Niveauerne af laktat, et vigtigt biprodukt af glykolyse, viste sig også at være reduceret i psoriasishudcellekulturer efter eksponering for det glykolysehæmmende lægemiddel 2-DG.

Direkte målretning af laktatproduktionen hos psoriasismus ved hjælp af en hudcreme indeholdende laktatdehydrogenase, som nedbryder laktat, bremsede også sygdomsprogressionen i huden med en reduktion i inflammatoriske gamma-delta-T-celler og nedsat IL-17-aktivitet. Gamma-delta-T-celler har vist sig at optage laktat og bruge det til at producere IL-17.

"Vores resultater tyder på, at blokering af virkningen af HIF-1alpha eller dens glykolytiske metaboliske støtte kan være en effektiv terapi til at dæmpe inflammation," tilføjede Naik, som også er vicedirektør for Judith og Stuart Colton Center for Autoimmunity på NYU Langone.

"Beviser for nedsat HIF-1alpha-virkning eller -undertrykkelse kan også tjene som en biomarkør eller molekylær signatur for, at andre antiinflammatoriske behandlinger virker," sagde Dr. Jose W. Sher, medforfatter til undersøgelsen og adjunkt i medicin ved NYU Grossman School of Medicine.

Sher, der også er direktør for Psoriatic Arthritis Center og Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity på NYU Langone, siger, at teamet planlægger at udvikle eksperimentelle lægemidler, der kan blokere virkningen af HIF-1alpha og laktat i huden "for at afslutte den onde cirkel af IL-17-drevet inflammation i hudsygdomme. Vores undersøgelse udvider mulighederne for terapeutiske muligheder betydeligt."

Naik understreger, at selvom mange tilgængelige psoriasisbehandlinger, herunder steroider og immunsuppressive lægemidler, reducerer inflammation og symptomer, helbreder de ikke sygdommen. Hun sagde, at der er behov for flere eksperimenter for at afklare, hvilket eksperimentelt lægemiddel der virker bedst til at hæmme HIF-1alpha, før kliniske forsøg kan begynde. Naik og medforfatterne til studiet, Ipsita Subudhi og Piotr Konieczny, har indgivet en patentansøgning (US-ansøgningsnummer 63/540.794) for en behandling af inflammatoriske hudsygdomme baseret på deres arbejde med at hæmme HIF-1alpha.

Det anslås, at mere end 8 millioner amerikanere og 125 millioner mennesker verden over lider af psoriasis. Tilstanden rammer både mænd og kvinder ligeligt.

Resultaterne er offentliggjort i tidsskriftet Immunity.