'MUSIK-kort' viser, at nogle hjerneceller ældes hurtigere

Ingeniører ved University of California, San Diego, har opdaget, at nogle hjerneceller ældes hurtigere end andre, og de er uforholdsmæssigt rigelige hos personer med Alzheimers sygdom. Forskerne observerede også forskelle i aldringsprocessen for visse hjerneceller afhængigt af køn: Kvinders hjernebark har en højere andel af "gamle" oligodendrocytter sammenlignet med "gamle" neuroner sammenlignet med mænds cortex.

Disse opdagelser blev muliggjort af en ny teknik kaldet MUSIC (kortlægning af nukleinsyreinteraktioner i enkeltceller), som giver forskere mulighed for at kigge ind i individuelle hjerneceller og kortlægge interaktionerne mellem kromatin - den tætviklede form af DNA - og RNA. Teknikken gør det muligt at visualisere disse interaktioner på individuelle celleniveau og studere, hvordan de påvirker genekspression.

"MUSIK er et kraftfuldt værktøj, der giver os mulighed for at få dybere indsigt i de komplekse aspekter af Alzheimers sygdom," sagde seniorforfatter af studiet, Sheng Zhong, professor ved Shu Chien-Gen Lai Department of Bioengineering på Jacobs School of Engineering ved University of California, San Diego.

"Denne teknologi har potentiale til at afdække nye molekylære mekanismer, der ligger til grund for Alzheimers sygdomspatologi, hvilket kan bane vejen for mere målrettede terapeutiske interventioner og forbedrede resultater for patienterne."

Den menneskelige hjerne indeholder et komplekst netværk af celler, der kommunikerer og interagerer på komplekse måder. Inden for hver af disse celler interagerer genetiske komponenter, herunder kromatin og RNA, dynamisk for at bestemme kritiske cellulære funktioner. Efterhånden som hjerneceller vokser og ældes, ændrer disse interaktioner mellem kromatin og RNA sig. Og disse komplekser kan variere meget fra celle til celle, især i modne celler. Det har dog været en udfordring at afdække disse interaktioners indviklede karakter.

Til undsætning kom en teknik kaldet MUSIC, som giver et indblik i de enkelte hjernecellers indre funktioner. Ved hjælp af MUSIC analyserede Zhongs team obduktionshjerneprøver, specifikt humant frontalt cortexvæv, fra 14 donorer i alderen 59 år og ældre, nogle med Alzheimers sygdom og nogle uden.

De fandt ud af, at forskellige typer hjerneceller udviste forskellige interaktionsmønstre mellem kromatin og RNA. Interessant nok viste celler med færre korte kromatininteraktioner en tendens til at vise tegn på aldring og Alzheimers sygdom.

"Ved at bruge denne transformative teknologi til at analysere individuelle celler, fandt vi ud af, at nogle hjerneceller er ældre end andre," sagde Zhong. Han forklarede, at personer med Alzheimers havde et højere antal af disse ældre hjerneceller end raske mennesker.

Forskere mener, at opdagelsen kan bidrage til at udvikle nye behandlinger mod Alzheimers sygdom.

"Hvis vi kan identificere dysregulerede gener i disse gamle celler og forstå deres funktioner i den lokale kromatinstruktur, kan vi muligvis også identificere nye potentielle terapeutiske mål," sagde studiets førsteforfatter Xingzhao Wen, en ph.d.-kandidat i bioinformatik i Zhongs laboratorium.

Undersøgelsen fandt også kønsforskelle i, hvordan hjerneceller ældes. I kvinders hjernebark fandt forskerne et højere forhold mellem gamle oligodendrocytter og gamle neuroner. Oligodendrocytter er en type hjernecelle, der danner et beskyttende lag omkring neuroner. I betragtning af deres kritiske rolle i at opretholde normal hjernefunktion kan et øget antal gamle oligodendrocytter forværre kognitiv tilbagegang.

"Den uforholdsmæssigt store tilstedeværelse af senescente oligodendrocytter i kvinders hjernebark kan kaste nyt lys over den øgede risiko for neurodegenerative og psykiatriske lidelser, der observeres hos kvinder," sagde Wen.

Det næste skridt for forskerne bliver yderligere at optimere MUSIC, så det kan bruges til at identificere faktorer – såsom regulatoriske gener og genetiske kredsløb – der er ansvarlige for accelereret aldring i visse hjerneceller.

"Vi vil derefter udvikle strategier til at undertrykke aktiviteten af disse gener eller kredsløb i håb om at bremse hjernens aldring," sagde Zhong.

Resultaterne af arbejdet er beskrevet i detaljer i en artikel offentliggjort i tidsskriftet Nature.