Fejlfoldede proteiner forbundet med Alzheimers og demens fundet i større mængder end tidligere antaget

I årtier har Alzheimers forskning fokuseret på kampen mellem amyloid A-beta og tau, som begge kan dræbe neuroner og forstyrre hjernens evne til at fungere. Men ny forskning tyder på, at disse klæbrige plaques i hjernen muligvis ikke virker alene.

Forskere ved Johns Hopkins University har identificeret mere end 200 typer af fejlfoldede proteiner hos rotter, der kan være forbundet med aldersrelateret kognitiv tilbagegang.

Disse opdagelser kan bane vejen for opdagelsen af nye terapeutiske mål og behandlinger hos mennesker, der kan lette lidelsen for de millioner af mennesker over 65 år, der lider af Alzheimers sygdom, demens eller andre sygdomme, der berøver dem hukommelse og uafhængighed, når de bliver ældre.

"Amyloider er klumper af misdannede proteiner. De er store, grimme og lette at se under et mikroskop, så det er ikke overraskende, at de tiltrækker vores opmærksomhed. Men vi ser hundredvis af proteiner, der er misfoldede på måder, der ikke danner amyloidklumper, og alligevel ser de ud til at påvirke hjernens funktion," sagde Stephen Fried, adjunkt i kemi og proteinforsker, der studerer, hvordan molekyler i hjernen ændrer sig med alderen.

"Vores forskning viser, at amyloider kun er toppen af isbjerget."

Resultaterne blev offentliggjort i tidsskriftet Science Advances.

For at forstå de molekylære forskelle mellem aldrende hjerner, der forbliver mentalt skarpe, og dem, der er i tilbagegang, studerede Fried og hans team 17 toårige rotter, der var opdrættet i den samme koloni. Syv rotter klarede sig dårligt i hukommelses- og problemløsningstests og blev betragtet som kognitivt svækkede, mens 10 klarede sig lige så godt som seks måneder gamle rotter.

Forskerne målte derefter mere end 2.500 typer proteiner i hippocampus, en del af hjernen, der er forbundet med rumlig indlæring og hukommelse.

For første gang var forskere i stand til at bestemme, om individuelle proteiner var misdannede eller fejlfoldede for et stort antal proteiner, hvilket gjorde det muligt for forskerne at bestemme, hvilke proteiner der var fejlfoldede hos alle rotter og forbundet med aldring generelt, og hvilke der kun var fejlfoldede hos kognitivt svækkede rotter.

Mere end 200 proteiner var misdannede hos kognitivt svækkede rotter, men beholdt deres former hos kognitivt sunde rotter. Forskerne siger, at resultater tyder på, at nogle af disse proteiner bidrager til kognitiv tilbagegang.

Fejlfoldede proteiner kan ikke udføre de opgaver, der er nødvendige for, at en celle kan fungere korrekt, så celler har et naturligt overvågningssystem, der identificerer og ødelægger disse "ubehagelige" proteiner. Forskere troede tidligere, at fejlfoldede proteiner - specifikt A-beta og tau - kun forårsagede problemer, når de klumpede sammen til amyloider.

"Vi tror, at der er mange proteiner, der kan folde forkert, ikke danne amyloid, og stadig være problematiske," sagde Fried. "Og det tyder på, at disse misdannede proteiner på en eller anden måde undslipper dette overvågningssystem i cellen."

Det er dog stadig et mysterium, præcis hvordan disse fejlfoldede proteiner undslipper cellens "sikkerhedssystem".

Holdet planlægger derefter at studere de deformerede proteiner under højopløsningsmikroskoper for at få et mere detaljeret billede af, hvordan deres deformationer ser ud på molekylært niveau.

"Mange af os har oplevet, at en elsket eller slægtning er blevet mindre i stand til at udføre hverdagsopgaver, der kræver kognitive evner," sagde Fried.

"At forstå, hvad der fysisk sker i hjernen, kan føre til bedre behandlinger og forebyggelse."