Forskere omprogrammerer stamceller for at skabe vedvarende kræftbekæmpende T-celler

For første gang i et klinisk forsøg har forskere fra UCLA vist, at de kan omprogrammere en patients bloddannende stamceller til kontinuerligt at producere funktionelle T-celler, immunsystemets mest kraftfulde kræftdræbende stoffer. Denne tilgang tilbyder en ny måde at levere immunterapi på ved at fungere som en intern fabrik til produktion af tumormålrettede immunceller med potentiale for langvarig beskyttelse.

Det tidlige studie, der er offentliggjort i Nature Communications, blev ledet af lægen og videnskabsmanden Dr. Theodore Scott Nowicki i samarbejde med doktorerne Antoni Ribas, Owen Witte, Donald Cohn, Lily Yang fra UCLA og David Baltimore fra Caltech. Studiet repræsenterer en ny strategi til behandling af vanskeligt behandlelige kræftformer, især solide tumorer, der har vist sig at være mere resistente over for traditionelle T-celleterapier.

Nowicki, adjunkt i pædiatrisk hæmatologi/onkologi, mikrobiologi, immunologi og molekylær genetik ved David Geffen School of Medicine på UCLA, og Ribas, professor i medicin og direktør for tumorimmuno-onkologiprogrammet på UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center, diskuterer potentialet i denne tilgang og dens potentiale til at transformere kræftbehandling og andre områder.

— Hvilket problem inden for kræftbehandling forsøgte du at løse ved at kombinere genmodificerede T-celler med genetisk modificerede stamceller, og hvordan fungerer denne tilgang?

Novitzky: Vi forsøger at løse et problem, der begrænser mange nuværende immunterapier mod solide tumorkræftformer: De virker ofte i starten, men effekten varer ikke ved, fordi de infunderede T-celler til sidst dør eller udtømmes. Ideen var at skabe et system, hvor patientens egen krop kontinuerligt ville generere nye kræftbekæmpende immunceller - en slags konstant immunfornyelse. Det er her, stamceller kommer ind i billedet. Hvis vi kan omprogrammere en patients stamceller til kontinuerligt at producere friske kræftbekæmpende T-celler, kan vi yde meget længerevarende beskyttelse mod sygdommen.

— Hvorfor valgte I den specifikke kræftmarkør NY-ESO-1 som mål?

Novitzky: NY-ESO-1 er det, der kaldes et "kræfttestis-antigen". Det findes i en række kræftformer, herunder melanom og sarkom, men det findes sjældent i sundt voksenvæv, hvilket gør det til et relativt sikkert mål. Det betyder, at vores konstruerede T-celler kan genkende og angribe tumorer uden at skade andet væv.

— Du testede denne tilgang på personer med aggressive sarkomer. Hvorfor dem?

Novitzky: Sarkomer er sjældne, aggressive tumorer, der ofte udtrykker NY-ESO-1. Omkring 80% af synoviale sarkomer har denne tumormarkør. Selv efter standardbehandlinger - kemoterapi eller kirurgi - vender sygdommen ofte tilbage. Og når den gør det, har patienterne normalt meget få muligheder.

— Hvad er resultaterne af denne første undersøgelse?

Novitzky: Vi så, at de konstruerede stamceller med succes blev indpodet i patienter og begyndte at producere kræftmålrettede T-celler. Hos én patient forsvandt tumoren, og disse nye immunceller kunne detekteres inden for et par måneder. Vigtigt er det, at vi var i stand til at visualisere stamcellerne i kroppen, hvilket beviste, at de var i gang med indpodning. Vi trænede i bund og grund kroppen til at producere sin egen forsyning af kræftbekæmpende T-celler.

— Kunne en sådan behandling være for kompleks eller risikabel for de fleste patienter?

Novitzky: De tidlige resultater er opmuntrende, men det er stadig en eksperimentel teknik med risici. Det er virkelig vanskeligt nu, men det var knoglemarvstransplantation også i de tidlige dage. Terapien kræver høst af stamceller, genetisk modifikation af dem og højdosis kemoterapi for at forberede kroppen, hvilket kræver tid, ekspertise og patientens modstandsdygtighed.

— Kunne denne strategi virke for andre sygdomme end kræft?

Novitzky: Denne strategi med at bruge konstruerede stamceller til at skabe langvarige immunresponser er ikke begrænset til kræft. I fremtiden kan det bruges til at bekæmpe infektioner som HIV eller til at omstrukturere immunsystemet i forbindelse med autoimmune sygdomme. Vores undersøgelse er et første skridt, men potentialet er meget bredere.

— Hvad er det vigtigste, folk bør forstå ud fra denne forskning?

Novitzky: Vi har vist, at det er muligt at omprogrammere en patients egne stamceller for at skabe et regenerativt immunforsvar mod kræft. Dette er aldrig før blevet gjort hos mennesker. Det er endnu ikke en kur, og det er ikke klar til udbredt brug, men det peger på en fremtid, hvor vi ikke bare helbreder kræft – vi forhindrer den i at komme tilbage.

Ribas: Det krævede et team på mere end 30 dedikerede forskere og mere end et årtis arbejde at realisere konceptet med genetisk programmering af det menneskelige immunsystem til at producere en vedvarende kilde til kræftmålrettede immunceller. De grundlæggende videnskabelige principper blev etableret i prækliniske modeller, og denne undersøgelse viste, at de kunne testes på kræftpatienter.