Forskere har opdaget en vigtig ny årsag til inflammatorisk tarmsygdom

Forskere fra Francis Crick Institute i London har identificeret en genetisk mekanisme, der ligger til grund for udviklingen af inflammatorisk tarmsygdom (IBD) og andre autoimmune eller inflammatoriske tilstande, og identificeret eksisterende lægemidler, der kan målrette denne pathway.

Tidligere genomomfattende associationsstudier af IBD og adskillige andre inflammatoriske og autoimmune sygdomme havde identificeret varianter i en specifik region af genomet forbundet med disse tilstande. Deres rolle i disse sygdomme var uklar, fordi denne del af genomet var en "genørken", der indeholdt ikke-kodende DNA-strækninger. Der fandt de en DNA-strækning, der øgede mængden af proteiner produceret af nærliggende gener; denne forstærker blev kun translateret i makrofager, immunceller med en vigtig funktion i IBD.

Det øgede i bund og grund aktiviteten af et gen kaldet ETS2, et gen ret langt fra den del af DNA, som forskerne havde fundet var nødvendig for næsten alle makrofagernes inflammatoriske funktioner, herunder flere, der direkte bidrager til vævsskader ved IBD. Øget ETS2-aktivitet i makrofager fik dem til at ligne inflammatoriske celler hos IBD-patienter.

Resultaterne blev offentliggjort i tidsskriftet Nature.

Der findes ingen lægemidler, der direkte blokerer ETS2, men forskerne fandt ud af, at MEK-hæmmere - lægemidler, der kan bruges til at behandle kræft - målrettede andre dele af pathwayen og reducerede inflammation i makrofager og tarmprøver fra IBD-patienter.

Denne opdagelse kan muligvis hjælpe med at identificere lægemidler og mål for behandling af IBD, hvilket historisk set har været vanskeligt.

Hvordan fungerer IBD i immunsystemet? Inflammatorisk tarmsygdom (IBD), som omfatter colitis ulcerosa og Crohns sygdom, forårsager betændelse i fordøjelseskanalen, hvilket fører til en række symptomer, herunder smerter, diarré og, mindre almindeligt, forstoppelse, vægttab og problemer med at optage næringsstoffer. Det anslås, at 6 millioner mennesker verden over har IBD, og omkring 3 millioner mennesker i USA har tilstanden, ifølge Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Den underliggende årsag er ikke blevet fastslået, men nyere forskning tyder på en sammenhæng mellem genetik, kost og tarmmikrobiota, der kan føre til udvikling af IBD.

Kun omkring 10% af lægemidlerne mod disse inflammatoriske eller autoimmune sygdomme, der går ind i klinisk udvikling, er fuldt godkendt til behandling, hvilket forskerne bag artiklen siger afspejler en manglende forståelse af, hvordan disse sygdomme virker. Dette fik deres forskning til at se på, hvordan genetiske veje kan bidrage til udviklingen af disse sygdomme.

Ruslan Medzhitov, ph.d., professor i immunobiologi ved Yale School of Medicine, fortalte Medical News Today, at forskernes resultater repræsenterer et meget vigtigt skridt fremad i at identificere og målrette genetiske varianter, der kan forårsage IBD og andre medicinske problemer.

"Studier, der leder efter genetiske associationer med en bestemt sygdom, finder ofte signaler (genomiske varianter), der ikke svarer til specifikke gener. Dette gør det meget vanskeligt at finde ud af, hvordan disse varianter påvirker sygdommens udvikling. I dette tilfælde var en sådan genetisk variant forbundet med et område af genomet, hvor en lang strækning af DNA er blottet for gener (den såkaldte "genørken")," sagde Medzhitov.

"I dette studie kunne forskerne opdage, at denne genetiske variant, der vides at være forbundet med en øget risiko for inflammatorisk tarmsygdom (IBD), påvirkede en region af DNA, der kontrollerede ekspressionen af et gen (kaldet ETS2) placeret langt fra varianten. Dette er den første vigtige opdagelse - at forbinde en "anonym" mutation med et specifikt gen. For det andet viste de, at øget ekspression af ETS2 i makrofager fremmer deres inflammatoriske funktioner, hvilket forklarer, hvordan det bidrager til udviklingen af IBD." - Ruslan Medzhitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, en genetisk ingeniør ved London Institute of Regeneration, fortalte Medical News Today, at selvom undersøgelsen er et skridt fremad i forståelsen af, hvordan inflammatoriske eller autoimmune sygdomme virker, er der behov for større forsøg med resultaterne.

"Undersøgelsen fremhæver en betydelig rolle for ETS2-genet i medieringen af inflammation i makrofager, især i forbindelse med inflammatorisk tarmsygdom (IBD). Ved at identificere en specifik forstærker i genørkenen, der regulerer ETS2, giver undersøgelsen en dybere forståelse af, hvordan genetiske variationer kan bidrage til kroniske inflammatoriske tilstande," sagde Junluishler.

"En potentiel ulempe er, at studiets eksperimenter for det meste blev udført under kontrollerede laboratorieforhold, som muligvis ikke fuldt ud replikerer det komplekse miljø i en levende organisme. Mere forskelligartede og større prøver kan hjælpe med at bekræfte resultaterne," tilføjede hun.

Kan IBD reduceres med eksisterende lægemidler? "IBD er en kompleks sygdom, hvor mange gener bidrager på forskellige måder. Denne specifikke pathway kan være relevant for en delmængde af IBD-patienter," sagde Medzhitov. "Men den bredere implikation er, at de tilgange, der anvendes her, kan være anvendelige i andre tilfælde, hvor genetiske varianter har en ukendt mekanistisk sammenhæng med sygdommen (og ikke kun IBD)."

Junluishler sagde, at med en bredere anvendelse af forskernes resultater kunne evnen til at bekæmpe autoimmune sygdomme øges betydeligt. Hun advarede dog om, at den følsomme natur af sådanne sygdomme og deres forløb i kroppen kunne gøre behandlingen mere udfordrende.

"Hvis disse resultater viser sig at være bredt anvendelige, kan de føre til nye behandlinger, der er målrettet mod ETS2, og potentielt reducerer inflammation mere effektivt og med færre bivirkninger end nuværende behandlinger. Det kan dog være udfordrende at målrette ETS2 og kræver omhyggeligt design for at undgå utilsigtede virkninger på andre funktioner i kroppen," sagde hun.