Fars tarmmikrobiota påvirker næste generation

Undersøgelsen, ledet af Hacketts gruppe ved European Molecular Biology Laboratory (EMBL) i Rom, fandt ud af, at forstyrrelse af tarmmikrobiomet hos hanmus øger risikoen for sygdom hos deres fremtidige afkom.

Tarmmikrobiomet er det mikrobielle samfund, der lever i mave-tarmkanalen. Det er ansvarligt for produktionen af enzymer, metabolitter og andre molekyler, der er vigtige for værtens stofskifte og dens reaktion på miljøet.

Som følge er et afbalanceret tarmmikrobiom vigtigt for pattedyrs sundhed, og det hjælper med at regulere immun- og endokrine systemer. Dette påvirker igen fysiologien af væv i hele kroppen. Der var dog lidt kendt om tarmmikrobiomets indflydelse på værtens reproduktive funktion, og om et ændret faderligt mikrobiom kunne påvirke hans afkoms sundhed.

Hacketts gruppe på EMBL i Rom besluttede sammen med Bork og Zimmermanns grupper på EMBL i Heidelberg at besvare dette spørgsmål. Resultaterne af deres undersøgelse, publiceret i tidsskriftet Nature, viste, at forstyrrelse af tarmmikrobiomet hos hanmus øger sandsynligheden for, at deres afkom bliver født med lav fødselsvægt og bliver med øget risiko for for tidlig død..

Videregivelse af information til næste generation

For at studere tarmmikrobiomets indflydelse på mænds reproduktion og deres afkom ændrede forskere sammensætningen af mikrober i tarmene på hanmus ved at behandle dem med almindelige antibiotika, der ikke kommer ind i blodbanen. Dette forårsager en tilstand kaldet dysbiose, hvor det mikrobielle økosystem i tarmen bliver ubalanceret.

Forskerne analyserede derefter ændringer i sammensætningen af vigtige testikelmetabolitter. De fandt ud af, at dysbiose hos hanmus påvirkede testikelfysiologien, såvel som metabolitsammensætning og hormonal signalering. I det mindste en del af denne effekt skyldtes ændringer i niveauerne af nøglehormonet leptin i blodet og testiklerne hos mænd med induceret dysbiose.

Disse observationer tyder på, at der hos pattedyr er en "tarm-kimlinjeakse", som er en vigtig forbindelse mellem tarmen, dens mikrobiota og kimlinien.

For at forstå vigtigheden af denne "tarm-kimlinje-akse" for arvelige egenskaber, krydsede forskere enten ubehandlede eller dysbiotiske hanner med ubehandlede hunner. Mus fra dysbiotiske fædre viste signifikant lavere fødselsvægte og øget dødelighed efter fødslen. Forskellige kombinationer af antibiotika, samt behandling med afføringsmidler, der forårsager dysbiose (som også forstyrrer mikrobiotaen), havde lignende virkninger på afkommet.

Det er vigtigt at bemærke, at denne effekt er reversibel. Efter at have stoppet antibiotika genoprettes fædrenes mikrobiom. Når mikrobiom-restaurerede mus blev parret med ubehandlede hunner, blev deres afkom født med normal vægt og udviklede sig normalt.

"Vi observerede, at intergenerationelle effekter forsvinder, når det normale mikrobiom er genoprettet. Det betyder, at enhver ændring i tarmmikrobiomet, der kunne forårsage intergenerationelle effekter, kan forhindres hos vordende fædre," sagde Peer Bork, direktør for EMBL Heidelberg, som deltog. I undersøgelsen.

"Det næste trin er at forstå i detaljer, hvordan forskellige miljøfaktorer, såsom lægemidler, herunder antibiotika, kan påvirke de faderlige kimlinjer og derfor fosterudviklingen."

Aile Denboba, førsteforfatter til publikationen og en tidligere postdoktor i Hacketts gruppe, nu gruppeleder ved Max Planck Institute for Immunology and Epigenetics i Freiburg, Tyskland, tilføjede: "Undersøgelsen opstod ud fra et ønske om at forstå indflydelsen af miljøet på fædre, der ser på tarmmikrobiomet som et link vært-miljø-interaktioner, hvilket skaber en tilstrækkelig årsagsmodel til at vurdere sundhedsrisici mellem generationerne i komplekse økologiske systemer."

Fædres indflydelse på risikoen for sygdomme under graviditeten

I deres arbejde fandt Hackett og hans kolleger også, at placenta defekter, herunder dårlig vaskularisering og langsom vækst, var mere almindelige i graviditeter med dysbiotiske mænd. De defekte moderkager viste tegn på en almindelig graviditetskomplikation hos mennesker kaldet præeklampsi, som fører til dårlig vækst af afkom og er en risikofaktor for en lang række sygdomme senere i livet.

"Vores forskning viser eksistensen af en kommunikationskanal mellem tarmmikrobiomet og det reproduktive system hos pattedyr. Desuden øger miljøfaktorer, der forstyrrer disse signaler hos vordende fædre, risikoen for negativ afkoms sundhed ved at ændre placentaudviklingen," sagde Jamie Hackett, koordinator forskningsprojekt og gruppeleder EMBL Rom

"Dette indebærer, at hos mus kan det faderlige miljø umiddelbart før undfangelsen påvirke afkoms egenskaber uafhængigt af genetisk arv."

"Samtidig har vi fundet ud af, at denne effekt kun observeres i én generation, og jeg må understrege, at der skal forskes mere for at undersøge, hvor udbredte disse effekter er, og om de er meningsfulde hos mennesker. Der er medfødte forskelle, der skal tages i betragtning, når man oversætter museundersøgelser til mennesker."

Hackett fortsatte: "Men i betragtning af den udbredte brug af kost- og antibiotikapraksis i vestlig kultur, som er kendt for at forstyrre tarmmikrobiomet, er det vigtigt at se nærmere på fædres intergenerationelle virkninger, og hvordan de kan påvirke graviditetsresultater og sygdomsrisiko i befolkningen." "