En lovende tilgang til udvikling af p-piller til mænd

I løbet af de seneste 60 år er verdens befolkning steget med mere end 2,6 gange. Denne vækst fortsætter, med fremskrivninger, der viser, at befolkningen vil nå 9 milliarder i 2037, op fra 8 milliarder i 2022. Disse tal fremhæver behovet for familieplanlægning; dog har der været få præventionsgennembrud i de seneste årtier. Dette gælder især for mænd, for hvem der endnu ikke er udviklet p-piller.

I en undersøgelse offentliggjort i Science påviste forskere fra Baylor College of Medicine og deres kolleger i dyremodeller, at en ny, ikke-hormonel, sædspecifik metode tilbyder lover mulighed for reversibel mandlig prævention.

"På trods af det faktum, at forskere længe har arbejdet på at udvikle mandlige præventionsmidler, har vi stadig ikke en p-pille til mænd," sagde hovedforfatter af undersøgelsen Dr. Martin Matsuk, direktør for Center for Lægemiddelforskning og formand for Afdelingen for Patologi og Immunologi ved Lægeskolen. Baylor College.

"I denne undersøgelse fokuserede vi på en ny tilgang - at søge efter et lille molekyle, der ville hæmme serin/threoninkinase 33 (STK33), et protein, der er vigtigt for fertilitet hos både mænd og mus."

Tidligere undersøgelser har vist, at STK33 spiller en nøglerolle i dannelsen af funktionelle sædceller. Mus, hvor Stk33-genet blev slået ud, oplevede infertilitet på grund af unormal sæd og dårlig sædmotilitet. Hos mænd fører STK33-genmutationen også til infertilitet af samme årsager. Det er vigtigt at bemærke, at disse mus og mænd ikke har andre defekter, og størrelsen af testiklerne forbliver normal.

"STK33 anses for at være et lovende mål for prævention hos mænd med minimale sikkerhedsproblemer," sagde Matsuk, som har været på Baylor College of Medicine i 30 år og har adskillige prestigefyldte stillinger.

Søger efter en potent STK33-hæmmer "Vi brugte DNA-kodet kemi (DEC-Tec) teknologi til at screene vores samling af adskillige milliarder forbindelser og opdage potente STK33-hæmmere," sagde undersøgelsens første forfatter, Dr. Angela Koo, en postdoc. Stipendiat i Matsuka-laboratoriet. "Vi og andre grupper har allerede brugt denne tilgang til at opdage potente og selektive kinasehæmmere."

Forskere har opdaget potente STK33-hæmmere og skabt modificerede versioner af dem for at gøre dem mere stabile, potente og selektive. "Blandt disse modificerede versioner var CDD-2807 den mest effektive," tilføjede Ku.

"Vi testede derefter effektiviteten af CDD-2807 i vores musemodel," sagde undersøgelsens medforfatter Dr. Courtney M. Sutton, en postdoc i Matsuka-laboratoriet. "Vi evaluerede adskillige doser og behandlingsskemaer og bestemte derefter sædmotilitet og sædtal hos mus, såvel som deres evne til at befrugte hunner."

CDD-2807 krydsede effektivt blod-testis-barrieren og reducerede sædmotilitet, sædtal og fertilitet hos mus ved lave doser. "Vi var glade for at se, at musene ikke viste tegn på toksicitet fra CDD-2807-behandling, stoffet akkumulerede ikke i hjernen, og behandlingen ændrede ikke testikelstørrelsen som hos Stk33 knockout-mus og mænd med STK33-mutationen," Sutton noteret.

"Det vigtige punkt var, at den svangerskabsforebyggende effekt var reversibel. Efter seponering af CDD-2807 blev musenes motilitet og sædtal genoprettet, og de blev fertile igen."

"I vores papir præsenterer vi også den første krystalstruktur af STK33," sagde studiets medforfatter Dr. Choel Kim, assisterende professor i biokemi og molekylær farmakologi og medlem af Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Research Center i Baylor College of Medicine.

"Vores krystalstruktur viste, hvordan en af vores potente inhibitorer interagerer med STK33-kinase i tre dimensioner. Dette gjorde det muligt for os at modellere og udvikle vores endelige lægemiddel CDD-2807 med bedre lægemiddelegenskaber."

"Denne undersøgelse var et gennembrud for vores team på Baylor Drug Discovery Center og vores samarbejdspartnere," sagde undersøgelsens medforfatter Dr. Mingxing Teng, assisterende professor i patologi og immunologi og biokemi og molekylær farmakologi ved Baylor College of Medicine. Teng er også videnskabsmand ved Texas Cancer Research Institute og medlem af Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center i Baylor.

"Ved at starte med et genetisk valideret præventionsmål, var vi i stand til at vise, at STK33 også er et kemisk valideret præventionsmål."

"I de kommende år er vores mål yderligere at evaluere denne STK33-hæmmer og forbindelser som CDD-2807 i primater for at bestemme deres effektivitet som reversible mandlige præventionsmidler," konkluderede Matsuk.