Den første fase af allergiske reaktioner er blevet opdaget, hvilket åbner op for nye muligheder for forebyggelse

Forskere ved Duke-NUS Medical School har identificeret, hvordan en kædereaktion begynder, efter at en person kommer i kontakt med et allergen, såsom jordnødder, fisk og skaldyr, pollen eller støvmider. Deres opdagelse, som er offentliggjort i tidsskriftet Nature Immunology, kan føre til udvikling af lægemidler, der kan forebygge alvorlige allergiske reaktioner.

Mastceller, en type immuncelle, er kendt for at forveksle et harmløst stof såsom jordnødder eller støvmider med en trussel og frigive en første bølge af bioaktive kemikalier mod denne opfattede trussel. Når mastceller, som befinder sig under huden, omkring blodkar og i slimhinden i luftvejene og mave-tarmkanalen, samtidig frigiver deres forudlagrede bioaktive stoffer i blodet, kan der opstå øjeblikkeligt og systemisk chok, som kan være fatalt uden hurtig intervention.

Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) lider mere end 10 % af verdens befolkning af fødevareallergier. I takt med at antallet af allergier stiger, stiger også forekomsten af fødevareinduceret anafylaksi og astma. I Singapore rammer astma hvert femte barn, og fødevareallergier er allerede den hyppigste årsag til anafylaktisk shock.

Duke-NUS-teamet opdagede, at frigivelsen af mastcellegranuler indeholdende bioaktive kemikalier styres af to komponenter i et intracellulært multiproteinkompleks kaldet inflammasomet. Indtil nu har det kun været kendt, at disse inflammasomproteiner spontant samles i immunceller for at udskille opløselige kemikalier, der advarer andre dele af immunsystemet, når infektion opdages.

Professor Soman Abraham, emeritus professor i patologi ved Duke University, som ledede studiet, mens han arbejdede i Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, sagde: "Vi fandt ud af, at komponenter i inflammasomet spillede en overraskende vigtig rolle i transporten af mastcellegranuler, som normalt er pakket i midten af cellen, til celleoverfladen, hvor de frigives. Denne uventede opdagelse giver os et præcist mål for intervention for at forhindre den kæde af begivenheder, der initieres af mastceller, og som fører til anafylaktisk shock."

Professor Abraham og hans team undersøgte mus, der manglede et af to inflammasomproteiner, NLRP3 eller ASC. Da disse dyr blev udsat for allergener, gik de ikke i anafylaktisk shock.

Imidlertid blev anafylaktisk shock observeret, da NLRP3- og ASC-proteiner i mastceller samledes og bandt sig til individuelle intracellulære granuler, hvilket dannede et kompleks, som forskerne kaldte et granulosom, som fremmede bevægelsen af granuler langs spor dannet af cytoskelettet inde i mastcellen, ligesom de "fæster sig til togskinner".

Dr. Pradeep Bist, første medforfatter af artiklen og hovedforsker i Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, sagde: "Da mastceller blev aktiveret, observerede vi hurtig bevægelse af granuler langs dynamiske veje kendt som mikrotubuli til cellemembranen, hvor disse granuler straks blev frigivet fra cellen. I mastceller, der manglede NLRP3- eller ASC-proteiner, fandt vi imidlertid ingen tegn på intracellulær bevægelse af granuler, og ingen af disse granuler blev frigivet."

Efter at have demonstreret NLRP3's og ASC's rolle i granulatransport, vendte holdet sig mod kendte inflammasomhæmmere for at se, om de kunne forhindre denne hændelse.

Ved at bruge et inflammasom-blokerende lægemiddel, kaldet CY-09, der minder meget om dem, der anvendes i kliniske forsøg for kroniske inflammatoriske sygdomme, administrerede de behandlingen til mus, før de blev udsat for allergenet. De fandt ud af, at de i deres prækliniske model effektivt var i stand til at forhindre anafylaktisk shock med lægemidlet.

Dr. Andrea Mencarelli fra Institut for Immunterapi ved Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, som var den første medforfatter til artiklen, mens hun arbejdede i Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, sagde: "Bemærkelsesværdigt nok var vi i stand til selektivt at blokere frigivelsen af forlagrede mastcellekemikalier uden at påvirke andre potentielt gavnlige mastcellefunktioner ved at bruge et lægemiddel, der specifikt blokerede aktiviteten af inflammasomproteiner."

Selvom dette ikke er en kur, kan det give personer med alvorlige allergier et nyt værktøj til at forhindre en potentielt farlig reaktion. I øjeblikket iværksættes akutbehandling umiddelbart efter de første symptomer. Disse behandlinger skal anvendes inden for et snævert tidsvindue for at være effektive, og de har også alvorlige bivirkninger.

"Jeg kan se, hvordan dette kan give tryghed til forældre til børn med alvorlige fødevareallergier, når de står over for situationer, hvor det er umuligt at være sikker på, at der ikke er risiko for eksponering. Selvom vi ikke ønsker at deaktivere denne del af immunsystemet i lange perioder, kan det potentielt give kortsigtet beskyttelse," sagde professor Abraham, hvis team nu arbejder på at optimere doseringen og brugshyppigheden af lægemidlet for at opnå de bedste beskyttende virkninger mod anafylaktisk shock.

"Derefter håber vi at kunne gøre det samme for astma og allergiske hudreaktioner."

Professor Patrick Tan, seniorprodekan for forskning ved Duke-NUS, udtalte: "Dette gennembrud har et enormt translationelt potentiale og repræsenterer et paradigmeskift, ikke kun for yderligere forskning, men også for at forbedre livskvaliteten for dem, der er i risiko for alvorlige allergiske reaktioner. Det er et lyspunkt, især for forældre til små børn, der lever med konstant angst."