De samme celler, der beskytter hjernen, kan spille en nøglerolle i slagtilfælde og Alzheimers sygdom.

Hjernens sundhed afhænger af mere end blot dens neuroner. Et komplekst netværk af blodkar og immunceller fungerer som hjernens hengivne vogtere – de kontrollerer, hvad der kommer ind, fjerner affaldsstoffer og beskytter det mod trusler ved at danne blod-hjerne-barrieren.

En ny undersøgelse foretaget af forskere ved Gladstone Institutes og University of California, San Francisco (UCSF) viser, at mange genetiske risikofaktorer for neurologiske sygdomme som Alzheimers og slagtilfælde virker i disse beskyttende celler.

"Når man studerer sygdomme, der påvirker hjernen, har det meste af forskningen fokuseret på neuronerne i hjernen," sagde Andrew C. Yang, ph.d., forsker ved Gladstone Institutes og seniorforfatter til det nye studie. "Jeg håber, at vores resultater vil vække større interesse for de celler, der danner hjernens grænser, da de kan spille en nøglerolle i sygdomme som Alzheimers."

Resultaterne, der er offentliggjort i tidsskriftet Neuron, adresserer et længe eksisterende spørgsmål om, hvor den genetiske risiko begynder, og antyder, at en sårbarhed i hjernens forsvarssystem kan være en central udløser for sygdommen.

Kortlægning af hjernens forsvarere

Gennem årene har store genetiske studier forbundet snesevis af DNA-varianter med en øget risiko for neurologiske sygdomme som Alzheimers, Parkinsons eller multipel sklerose.

Men et stort mysterium forblev uopklaret: Mere end 90 procent af disse varianter findes ikke i selve generne, men i omkringliggende områder af DNA, der ikke koder for proteiner, tidligere fejlagtigt kaldet "junk-DNA". Disse områder fungerer som komplekse regulatorer, der tænder eller slukker for gener.

Indtil nu har forskere manglet et komplet kort over præcis hvilke regulatorer der styrer hvilke gener, og i hvilke hjerneceller de virker, hvilket har forhindret dem i at bevæge sig fra genetiske opdagelser til nye behandlinger.

Ny teknologi giver svar

Blod-hjerne-barrieren er hjernens første forsvarslinje. Det er en cellulær grænse dannet af blodkarceller, immunceller og andre støtteceller, der omhyggeligt kontrollerer adgangen til hjernen.

Men disse vigtige celler har været vanskelige at studere, selv med de mest kraftfulde genetiske teknikker. For at overvinde dette udviklede Gladstones team en teknologi kaldet MultiVINE-seq, der giver dem mulighed for forsigtigt at isolere vaskulære og immunceller fra postmortem menneskeligt hjernevæv.

Teknologien gjorde det for første gang muligt at kortlægge to informationslag samtidigt: genaktivitet og kromatinadgangsmønstre (regulatorindstillinger) i hver celle. Forskerne studerede 30 hjerneprøver fra mennesker med og uden neurologiske sygdomme, hvilket gav dem et detaljeret kig på, hvordan genetiske risikovarianter virker i forskellige typer hjerneceller.

Sammen med forskerne Ryan Corses og Katie Pollard kombinerede hovedforfatterne Madigan Reid og Shreya Menon deres enkeltcelletatlas med store genetiske data om Alzheimers, slagtilfælde og andre hjernesygdomme. Dette gjorde det muligt for dem at præcist udpege, hvor sygdomsassocierede varianter er aktive – og mange viste sig at være aktive i vaskulære og immunceller, ikke neuroner.

"Vi vidste på forhånd, at disse genetiske varianter øgede risikoen for sygdom, men vi vidste ikke, hvor eller hvordan de fungerede i forbindelse med hjernebarriereceller," siger Reid. "Vores undersøgelse viser, at mange af dem fungerer specifikt i hjernens blodkar og immunceller."

Forskellige sygdomme - forskellige lidelser

Et af de mest slående resultater i studiet er, at genetiske risikofaktorer påvirker hjernebarrieresystemet på fundamentalt forskellige måder afhængigt af sygdommen.

"Vi var overraskede over at se, at de genetiske årsager til slagtilfælde og Alzheimers sygdom havde så forskellige effekter, selvom begge sygdomme påvirker hjernens blodkar," siger Reid. "Dette tyder på, at mekanismerne faktisk er forskellige: strukturel svækkelse af karrene ved slagtilfælde og forringet immunsignalering ved Alzheimers."

Ved slagtilfælde påvirker genetiske varianter primært gener, der kontrollerer blodkarrenes strukturelle integritet, hvilket potentielt svækker dem. Ved Alzheimers forstærker de gener, der regulerer immunaktiviteten, hvilket tyder på, at øget inflammation snarere end svage blodkar er den afgørende faktor.

Blandt de varianter, der er forbundet med Alzheimers, skilte én sig ud – en almindelig variant nær PTK2B-genet, som findes hos mere end en tredjedel af befolkningen. Den var mest aktiv i T-celler, en type immuncelle. Varianten øger genekspressionen, hvilket kan stimulere T-celler til at aktivere og trænge ind i hjernen, hvilket fører til hyperaktivering af immunsystemet. Holdet fandt disse "overbelastede" T-celler nær amyloidplakker, de proteinklumper, der er karakteristiske for Alzheimers.

"Forskere diskuterer stadig rollen af T-celler og andre komponenter i immunsystemet i Alzheimers sygdom," siger Young. "Her præsenterer vi genetiske beviser hos mennesker for, at en fælles risikofaktor for Alzheimers kan virke gennem T-celler."

Interessant nok er PTK2B allerede et kendt lægemiddelmål, og lægemidler, der hæmmer dets aktivitet, er allerede i kliniske forsøg mod kræft. Det nye studie åbner mulighed for at undersøge, om sådanne lægemidler kan genanvendes til behandling af Alzheimers sygdom.

Betydningen af placering

Resultaterne af en undersøgelse af hjernens "forsvarsceller" åbner op for to nye muligheder for at beskytte den.

Fordi disse celler befinder sig på et kritisk punkt mellem hjernen og kroppen, er de konstant udsat for livsstils- og miljøfaktorer, der kan interagere med genetisk prædisposition og fremme sygdom. Deres placering gør dem også til et lovende mål for behandling, da det potentielt giver lægemidler mulighed for at styrke hjernens forsvar udefra uden at skulle passere den komplekse blod-hjerne-barriere.

"Dette arbejde sætter fokus på vaskulære celler og immunceller i hjernen," siger Young. "I betragtning af deres unikke position og rolle i at forbinde hjernen med kroppen og omverdenen, kan vores arbejde føre til nye, mere tilgængelige lægemiddelmål og forebyggelsesstrategier, der beskytter hjernen udefra og ind."