Unge knoglemarvstransplantationer kan vende symptomer på Alzheimers sygdom

I en nylig undersøgelse offentliggjort i Science Advances brugte et hold kinesiske forskere musemodeller til at studere muligheden for at forynge immunsystemet gennem knoglemarvstransplantation hos unge mus at bremse immun aldring og potentielt bruge dette som en terapeutisk strategi mod Alzheimers sygdom.

Mere og mere forskning peger på, hvilken rolle immunsystemets dysfunktion spiller i patogenesen af Alzheimers sygdom. Det er blevet observeret, at omkring 50 % af generne forbundet med Alzheimers sygdom, såsom BIN1 (koder for adapterprotein 1), CD33 (koder for myeloid overfladeantigen) og receptor udtrykt på myeloidceller 2 (TREM2), er involveret i immunsystemprocesser.

Aldersrelateret nedgang i immunsystemets funktion resulterer i nedsat produktion af immunceller, nedsat mangfoldighed af immunrepertoiret og ophobning af dysfunktionelle immunceller - et fænomen kendt som immun-ældning. Immun ældning menes at være en drivkraft bag systemisk aldring, herunder hjernealdring, og øger modtageligheden for aldersrelaterede degenerative sygdomme som Alzheimers sygdom. Derfor kan det antages, at foryngelse af immunceller kan have en positiv effekt på at bremse udviklingen af Alzheimers sygdom.

I denne undersøgelse brugte forskerne ni måneder gamle transgene Alzheimers sygdom mus og transplanterede knoglemarv ind i dem fra yngre (to måneder gamle) Alzheimers sygdom mus. I kontrolgruppen blev mus transplanteret med knoglemarv fra lignende ni måneder gamle mus.

Forskere har foreslået, at hæmatopoietiske stamceller, som giver anledning til perifere immunceller, i knoglemarven hos unge mus kan forynge aldrende immunceller og give en potentiel terapeutisk strategi mod Alzheimers sygdom. Perifere blodmononukleære celler (PBMC'er) blev karakteriseret for at bestemme ændringer i genekspression af perifere immunceller.

Undersøgelser viser, at perifere lymfohæmatopoietiske celler genoprettes cirka tre uger efter knoglemarvstransplantation. Derfor antog forskerne, at anti-Alzheimers virkninger ville finde sted efter tre uger, og de udførte adfærdsmæssige tests såsom Y-labyrinten og åbne felt-tests for at vurdere hjernens funktion.

PBMC'er blev analyseret for at evaluere virkningerne af gammel og ung knoglemarv på immuncellesammensætning i mus. Andelene af B-celler, T-hjælperceller, cytotoksiske T-celler, monocytter, makrofager, dendritiske celler, neutrofiler, basofiler og naturlige dræberceller blev bestemt.

Derudover blev der udført tests såsom amyloid β fagocytose og cellulær debris fagocytose for at evaluere monocytfunktionen. Hjernesektioner fra aflivede mus blev farvet til immunkemisk analyse og immunhistokemiske tests. Hjernesektioner blev farvet for amyloid β plaques og neurodegeneration baseret på neuronal apoptose og neurittab og degeneration.

Hjernesektioner blev også brugt til hjernevolumenanalyse og Western blotting for at detektere amyloid β og komplet amyloid precursorprotein. Inflammatoriske faktorer såsom interleukin-10, interferon-γ og tumornekrosefaktor-α blev vurderet ved hjælp af enzym-linked immunosorbent assaymetode.

Total ribonukleinsyre (RNA) ekstraheret fra monocytter blev brugt til kvantitativ revers transkription-polymerase-kædereaktion (qRT-PCR), mens mikroglia blev brugt til bulk-RNA-sekventering. Derudover blev plasmaproteomet vurderet ved hjælp af væskekromatografi-tandem massespektrometri.

RNA-sekventeringsdata på enkeltcelleniveau blev analyseret for at identificere celletyper og for differentiel genekspression, transskriptionsfaktor regulatorisk netværksanalyse, cellekommunikationsvurdering og pathwayberigelse.

Undersøgelsen viste, at transplantation af ung knoglemarv signifikant reducerede neurodegeneration, amyloid plaquebyrde og neuroinflammation og forbedrede adfærdsmæssige mangler observeret i en gammel musemodel for Alzheimers sygdom. Øget clearance af amyloid β bidrog også til forbedringen af cerebral amyloidose.

Enkeltcellede RNA-sekventeringsdata indikerede, at ekspressionen af forskellige gener forbundet med Alzheimers sygdom og aldring blev genoprettet i forskellige typer immunceller efter ung knoglemarvstransplantation. Desuden var kredsløbsniveauer af sekretoriske proteiner forbundet med aldring lavere efter knoglemarvstransplantation.

Forskerne fandt ud af, at blandt de differentielt udtrykte gener, der er forbundet med aldring, viste gener for Alzheimers sygdom den højeste ekspression i monocytter. Fordi cirkulerende monocytter kan fjerne amyloid β, kan aldersrelateret svækkelse af amyloid β fagocytose af monocytter fremskynde plakdannelse. Således repræsenterer foryngelse af monocytter sammen med andre immunceller gennem ung knoglemarvstransplantation en lovende terapeutisk strategi.

Afslutningsvis understøtter undersøgelsesresultaterne effektiviteten af ung knoglemarvstransplantation til at forynge ældre immunceller, hvilket resulterede i reduceret neurodegeneration i en musemodel for Alzheimers sygdom. Forbedret monocytfunktion resulterede i øget clearance af amyloid β og nedsat neuroinflammation.

Adfærdsmæssige mangler observeret i en aldrende musemodel for Alzheimers sygdom forbedredes også efter knoglemarvstransplantation fra unge mus. Tilsammen tyder disse resultater på, at transplantation af unge knoglemarv er en lovende strategi til behandling af Alzheimers sygdom.