Undersøgelse forklarer, hvorfor astma, hjerteanfald og andre sygdomme ofte opstår tidligt om morgenen

Forskere i professor Gad Ashers laboratorium ved Weizmann Institute of Science har gjort en stor opdagelse: en nøglekomponent i døgnrytmen, et protein kaldet BMAL1, regulerer kroppens reaktion på iltmangel. Resultaterne, der er offentliggjort i Cell Metabolism, er med til at forklare, hvorfor mange iltmangeltilstande er tidsafhængige.

Døgnrytmernes og iltmangelens rolle

Døgnrytmer er en 24-timers intern molekylær mekanisme, der regulerer processer i alle kroppens celler. Proteinet BMAL1, kendt som cellens "ur", interagerer med et andet nøgleprotein, HIF-1α, som aktiveres, når der mangler ilt.

• HIF-1α: Ved normale iltniveauer nedbrydes dette protein hurtigt. Men ved mangel stabiliserer, akkumulerer og aktiverer HIF-1α gener, der hjælper med at tilpasse sig hypoxi.
• BMAL1: Forskning har vist, at dette døgnrytmeprotein ikke blot forbedrer HIF-1α-funktionen, men også spiller en uafhængig rolle i kroppens reaktion på iltmangel.

Eksperiment med mus

For at studere forholdet mellem døgnrytmer og reaktionen på hypoxi, skabte forskerne tre grupper af genetisk modificerede mus:

1. HIF-1α blev ikke produceret i levervæv.
2. Producerede ikke BMAL1.
3. Begge proteiner blev ikke produceret.

Resultater:

• Da iltniveauet faldt, forhindrede fraværet af BMAL1 akkumuleringen af HIF-1α, hvilket forringede den genetiske respons på hypoxi.
• Mus, der manglede begge proteiner, havde lave overlevelsesrater afhængigt af tidspunktet på dagen, med dødeligheden særligt høj om natten.

Konklusioner: BMAL1 og HIF-1α spiller en nøglerolle i at beskytte kroppen mod hypoxi, og døgnrytmer er direkte relateret til kroppens reaktion på iltmangel.

Leverpatologi og forbindelsen med lungerne

Hos mus uden begge proteiner i deres lever fandt forskerne lave iltniveauer i blodet, selv før eksponering for hypoxi, hvilket rejser mistanke om, at dødsfaldene var relateret til nedsat lungefunktion.

• Disse mus udviklede hepatopulmonalt syndrom, en tilstand, hvor blodkarrene i lungerne udvider sig, hvilket øger blodgennemstrømningen, men reducerer effektiviteten af iltoptagelsen.
• Analysen viste øget produktion af nitrogenoxid i lungerne, hvilket øgede vasodilatation (udvidelse af blodkar).

Undersøgelsens betydning

1. Sygdommens kronobiologi: Resultaterne forklarer, hvorfor patienter med hypoxi eller sygdomme som astma eller hjerteanfald får det værre på bestemte tidspunkter af dagen.
2. Sygdomsmodeller: Mus, der mangler HIF-1α og BMAL1, er blevet den første genetiske model til at studere hepatopulmonalt syndrom, hvilket åbner op for nye behandlingsmuligheder.
3. Behandlingsmuligheder: Undersøgelsen antyder, at målrettede lægemidler, der regulerer proteiner involveret i lever-lunge-kommunikation, kan være en ny behandlingsmulighed.

"Vi er lige begyndt at forstå de komplekse mekanismer, der forbinder døgnrytmer, hypoxi og interaktioner mellem organer," sagde professor Asher. "Disse opdagelser kan føre til nye behandlinger af sygdomme forbundet med iltmangel."