Ny mRNA-baseret terapi viser lovende resultater for hjerteregenerering efter hjerteanfald

Hjerteanfald er fortsat en af de hyppigste årsager til død og invaliditet på verdensplan. Det løbende tab af hjertemuskelceller – kardiomyocytter – og hjertets begrænsede evne til at regenerere fører ofte til kronisk hjertesvigt. Nuværende behandlingsstrategier håndterer symptomerne, men vender ikke den underliggende skade.

Nu har forskere ved Temple Universitys Lewis Katz School of Medicine identificeret en ny strategi, der kan hjælpe med at reparere beskadiget hjertevæv ved at genaktivere en vigtig udviklingsgenmarkør.

I et studie offentliggjort i tidsskriftet Theranostics beskriver et tværfagligt team ledet af Dr. Raj Kishore, Laura H. Carnell-professor, Vera J. Goodfriend-professoratet i kardiovaskulær videnskab og medlem af Temples Center for Discovery in Aging and Cardiovascular Disease, hvordan PSAT1-genet, leveret ved hjælp af syntetisk modificeret messenger-RNA (modRNA), kan stimulere hjertemuskelreparation og forbedre hjertefunktionen efter et hjerteanfald.

Denne undersøgelse repræsenterer et vigtigt skridt fremad i udviklingen af regenerative behandlinger for koronar hjertesygdom.

"PSAT1 er et gen, der udtrykkes i høj grad tidligt i udviklingen, men som bliver stort set inaktivt i det voksne hjerte," sagde Dr. Kishore. "Vi ønskede at undersøge, om reaktivering af dette gen i voksent hjertevæv kunne fremme regenerering efter skade."

For at teste denne hypotese syntetiserede forskerne PSAT1-modRNA og injicerede det direkte i hjerterne på voksne mus umiddelbart efter et hjerteanfald. Målet var at vække regenerative signalveje – specifikt dem, der er relateret til celleoverlevelse, proliferation og angiogenese – som er aktive under udvikling, men inaktive hos voksne.

Resultaterne var imponerende. Mus, der fik PSAT1-modRNA, viste signifikante stigninger i kardiomyocytproliferation, reduceret vævsardannelse, forbedret dannelse af blodkar og signifikant forbedret hjertefunktion og overlevelse sammenlignet med kontrolgruppen.

Mekanisk set blev det vist, at PSAT1 aktiverer serinsyntesevejen (SSP), et centralt metabolisk netværk involveret i nukleotidsyntese og cellulær stressresistens. SSP-aktivering resulterede i nedsat oxidativ stress og DNA-skade, nøglefaktorer i kardiomyocytdød efter infarkt.

Yderligere undersøgelser viste, at PSAT1 er transkriptionelt reguleret af YAP1, en kendt driver for regenerativ signalering. PSAT1 fremmer til gengæld den nukleære translokation af β-catenin, et protein, der er afgørende for reentry i kardiomyocytcellecyklussen. Vigtigt er det, at undersøgelsen også viste, at hæmning af SSP ophævede de gavnlige virkninger af PSAT1, hvilket fremhæver den centrale rolle, som denne signalvej spiller i hjertereparation.

"Vores resultater indikerer, at PSAT1 er en masterregulator af hjertereparation efter skade," forklarede Dr. Kishore. "Aktivering af PSAT1 ved modRNA muliggør regenerative programmer i hjertet, som normalt ikke er tilgængelige i voksent væv."

Undersøgelsens implikationer er brede. modRNA-teknologi, som for nylig har transformeret vaccineudviklingen, giver en fleksibel og effektiv platform til at levere gener som PSAT1 med høj specificitet og begrænsede bivirkninger. Derudover integreres modRNA i modsætning til viral genterapi ikke i genomet, hvilket reducerer risikoen for langsigtede komplikationer.

"Denne undersøgelse åbner et nyt terapeutisk perspektiv for koronararteriesygdom," sagde Dr. Kishore. "Det åbner døren for yderligere forskning i mRNA-strategier til at regenerere beskadigede organer."

Dernæst planlægger forskerne at evaluere sikkerheden, holdbarheden og optimeringen af levering af PSAT1-baseret terapi i store dyremodeller. De sigter også mod at forbedre kontrollen over timingen og lokaliseringen af genekspression, som er nøglen til klinisk anvendelse.

"Selvom dette arbejde er i den prækliniske fase, repræsenterer det et transformerende skridt i retning af en behandling, der ikke kun behandler hjertesvigt, men også hjælper med at forebygge det ved at reparere hjertet indefra og ud," tilføjede Dr. Kishore.