Største undersøgelse af familier med TTN-mutationer forklarer, hvem der vil udvikle kardiomyopati, og hvornår

Et internationalt team ledet af Victor Chang Heart Institute analyserede data fra 3.158 personer fra 1.043 familier med mutationer i TTN, den mest almindelige genetiske faktor for dilateret kardiomyopati (DCM). Bærere af trunkerende varianter af TTN havde en 21 gange højere risiko for DCM end deres slægtninge uden mutationen. Men det er ikke kun genomet, der betyder noget: overvægt, højt alkoholforbrug samt forhøjet blodtryk og type 2-diabetes flyttede sygdommens debut til en tidligere alder; en historie med atrieflimren fordoblede omtrent chancerne for at støde på DCM. Arbejdet blev offentliggjort i European Heart Journal.

Baggrund for undersøgelsen

• Hvad taler vi om? Dilateret kardiomyopati (DCM) er, når hjertets venstre ventrikel strækkes og svækkes, hvilket får hjertets pumpefunktion til at falde. Dette er en af de almindelige årsager til hjertesvigt og implantation af hjertedefibrillatorer.
• TTN-genet og dets afkortede varianter. TTN koder for titin, et kæmpe sarkomer-fjederprotein. Afkortede varianter af TTN (TTNtv) - når proteinet brækker af for tidligt - er den mest almindelige genetiske årsag til familiær DCM. Men der er en nuance: TTNtv findes også hos nogle raske mennesker, og deres "skadelighed" afhænger af den region af genet, hvor bruddet opstod (exoner, der aktivt bruges i hjertet, er vigtige), samt af baggrundsfaktorer.
• Hvorfor nogle bærere er "dækket", og andre ikke er. TTNtv har ufuldstændig penetrans: der er en risiko, men debutalder og sværhedsgrad varierer meget. Mistanke ved lang tid: kropsvægt og metabolisk profil, alkohol, arteriel hypertension, diabetes mellitus, episoder med myokarditis/virusinfektioner, kraftig kemoterapi, graviditet/fødselsperiode samt rytmeforstyrrelser (for eksempel atrieflimren) som en "ledsager" og mulig accelerator af hændelser.
• Hvad der indtil videre har været uklart. Der findes mange caserapporter og små familieserier, men der har manglet store, systematiske data om, hvor meget hver modificerbar faktor ændrer risikoen, og hvor mange år den fremskynder manifestationen. Dette gør det vanskeligt at:
  • tale til familier i det forståelige sprog, der omtales som "personlig risiko";
  • forstå hvem og hvornår overvågningen skal øges (ekkokg/MR, rytmeovervågning);
  • planlæg tidlige interventioner (fra tæt blodtryks- og vægtkontrol til diskussion af forebyggende strategier).
• Hvorfor har vi brug for et stort familieregister? Kun i store kohorter af slægtninge med samme mutation kan vi:
  • adskille indflydelsen fra selve mutationen fra indflydelsen fra livsstil og komorbiditeter;
  • tage hensyn til køn og alder;
  • at forfine "risikokortet" og gøre det anvendeligt i reel screening- og forebyggelsespraksis.
• Den praktiske betydning af sådant arbejde. Hvis vi ved, at risikoen for at være bærer af TTNtv øges, især med en kombination af f.eks. overvægt + høj alkoholprocent + forhøjet blodtryk, kan vi på forhånd udarbejde en personlig plan: tidlig overvågning, aggressiv behandling af risikofaktorer, forsigtighed med kardiotoksiske belastninger og en bevidst tilgang til rytmeforstyrrelser. Dette ophæver ikke genetikken, men giver indflydelse på debutens tid og sværhedsgrad.

Hvad gjorde de præcist?

• Vi rekrutterede den hidtil største familiekohorte med bekræftede TTN-mutationer: 3.158 deltagere fra 1.043 familier i Australien, Nordamerika, Europa, Storbritannien og Sydkorea. Alle blev klinisk vurderet og genetisk testet. Vi forbandt derefter mutationstype og alder ved diagnose med medicinske og adfærdsmæssige risikofaktorer (hypertension, koronar hjertesygdom, fedme, diabetes, skjoldbruskkirtelsygdom, alkohol, fysisk aktivitet osv.).
• Nøgletal: DCM-risiko hos TTNtv x21-bærere vs. genetisk nære familiemedlemmer uden mutationen; mænd blev diagnosticeret tidligere end kvinder.
• En vigtig "note i margenen": Til de tidligere "genetiske" værker tilføjede forfatterne en analyse af modificerbare faktorer. Overvægt og højt alkoholforbrug, samt forhøjet blodtryk og diabetes, fremskyndede sygdommens udbrud; atrieflimren var forbundet med en dobbelt stigning i risikoen.

Hvorfor er dette vigtigt?

• DCM er almindelig – omkring 1 ud af 250 personer – og fører ofte til hjertesvigt og pludseligt hjertestop. Forståelse af, hvem i familien der er "i risiko", kan hjælpe med tidlig overvågning og forebyggelse.
• TTN kan testes "med blod". Der findes tests for trunkerede varianter af TTN, hvilket gør det tydeligere, hvor høj en bærers risiko er, og hvilke vaner og sygdomme der er særligt farlige i forbindelse med denne mutation.
• Forfatterne understreger, at arvelighed ikke er en dødsdom. Adfærdsændringer (vægttab, alkoholkontrol), behandling af komorbide tilstande og tidlig adgang til hjertebehandling kan potentielt forsinke hjertekarsygdomme (DCM) i årevis og årtier – noget, der bør testes i fremtidige forebyggelsesforsøg.

Hvad betyder dette i praksis (hvis en TTN-mutation allerede er fundet i familien)

• Familier og læger: TTNtv-bærere drager fordel af regelmæssig ekkokardiografi/MR-overvågning, hjerterytmeovervågning, strengt arbejde med risikofaktorer (blodtryk, vægt, sukker) og moderat alkoholindtag. Det handler ikke om et "sterilt liv", men om at reducere den samlede belastning på hjertet.
• For klinikere: Resultaterne understøtter personlig bærerscreening (under hensyntagen til køn og komorbiditet) og design af tidlige interventioner hos asymptomatiske patienter: hvornår og til hvem der skal ordineres behandling før symptomer er et åbent spørgsmål, der nu kan testes.

Vigtige ansvarsfraskrivelser

• Undersøgelsen er observationsbaseret: den viser sammenhænge, ikke årsagssammenhænge. Det giver mening at overvåge livsstil og komorbiditeter, men artiklen giver ikke en "kur mod DCM for altid".
• Dette gælder specifikt for familiære tilfælde forbundet med TTN; resultaterne er ikke fuldt ud anvendelige på andre gener og "sporadiske" kardiomyopatier.
• Pressemeddelelser og nyhedshistorier giver detaljer, men hele artiklen er i øjeblikket online på DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (siden før udgivelse er allerede online). Hold øje med den endelige version for alle de metodologiske detaljer.

Konklusion

TTN-genet øger risikoen for DCM betydeligt, men hvornår sygdommen manifesterer sig, afhænger i høj grad af hjertets tilstand - vægt, tryk, sukker, alkohol og samtidige diagnoser. Og det er gode nyheder: Vi kan i dag påvirke en del af risikoen, og videnskaben baner vejen for tidlig forebyggende behandling hos bærere.

Kilde og detaljer: pressemateriale fra Victor Chang Cardiac Research Institute og nyheder om publikationen i European Heart Journal ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).