Statiner til kolorektal kræft: Hvordan 'kolesterol'-lægemidler undertrykker Wnt/β-catenin-signalvejen og reducerer tumorer

Forskerne viste, at konventionelle statiner (primært simvastatin) undertrykker den centrale onkogene Wnt/β-catenin-signalvej i modeller af kolorektal cancer, ændrer balancen af SATB1/SATB2-proteiner mod en mindre aggressiv fænotype og reducerer tumormasse hos mus uden mærkbare bivirkninger. Arbejdet blev offentliggjort i Oncotarget.

Baggrund

• Hvorfor målet er Wnt/β-catenin-signalvejen. Langt de fleste CRC'er er karakteriseret ved aktivering af Wnt-signalering; i mere end ~80% af tilfældene er der mutationer i APC, og sjældnere i CTNNB1 og andre. Det er Wnt, der udløser adenomatose og understøtter malign vækst, men dens direkte blokering fører ofte til toksicitet.
• Problemet med direkte Wnt-hæmmere: Prækliniske og tidlige kliniske studier har vist, at lægemidler i PORCN-hæmmerklassen (f.eks. WNT974/LGK974) forårsager knogletab, hvilket er en af flaskehalsene for langvarig behandling. Dette fremmer mere skånsomme, "indirekte" måder at undertrykke Wnt på.
• Hvorfor statiner — logikken bag repositionering. Statiner blokerer mevalonatsignalvejen (HMG-CoA-reduktase) og reducerer derved syntesen af isoprenoider, der er nødvendige til prenylering af Ras/Rho og en række onkogene kaskader; der er akkumuleret mange data om statins "antionkogene" virkninger i celler og dyr. Men kliniske metaanalyser af den samlede risiko for kræft giver tvetydige resultater — yderligere mekanistisk arbejde var nødvendigt.
• Kobling til "særlige" kromatinregulatorer. I CRC opfører SATB1- og SATB2-proteiner sig modsatrettede: SATB1 er forbundet med invasion og en dårligere prognose, mens SATB2 er forbundet med et mere gunstigt forløb og fungerer som en diagnostisk/prognostisk markør. Samtidig krydser SATB1 funktionelt med β-catenin og danner et "nærings"-transkriptionsloop. Dette gør Wnt ↔ SATB1/SATB2-aksen attraktiv for intervention.
• Hvad tilføjer den aktuelle artikel præcist? Forfatterne viste i celler, 3D-sfæroider og mus, at statiner reducerer niveauet af kerneproteiner i Wnt-signalvejen (inklusive β-catenin), samtidig med at de undertrykker SATB1 og ændrer fænotypen til en mindre aggressiv fænotype; effekten er reversibel ved at tilføje mevalonat, hvilket indikerer en årsagssammenhæng for mevalonatsignalvejen. Denne "indirekte" anti-Wnt-mekanisme er præcis, hvad der er behov for, givet begrænsningerne ved direkte Wnt-hæmmere.

Hvad gjorde de?

Et team fra Indien udførte en "multi-omisk" analyse af statins virkning i en kolorektal cancer (CRC)-model: lipidomics + transkriptomics + proteomics på cellelinjer (HCT15, HCT116, HT29), 3D-sfæroider og in vivo-eksperimenter på mus. Hovedinteressen er effekten på Wnt/β-catenin-signalvejen og de tilhørende kromatinregulatorer SATB1/SATB2. Til cellulære tests blev simvastatin primært anvendt (normalt 10 μM), i dyreforsøg - simvastatin og rosuvastatin.

Nøgleresultater

• Wnt-signalering er inaktiveret på proteinniveau. RNA-sekvensering viser næsten ingen signifikante ændringer i Wnt-kernegener, men proteomics viser et fald i niveauerne af β-catenin, YAP, AXIN2, TCF4 og andre aktører, mens housekeeping-proteiner (actin, GAPDH) er uændrede. Dette peger på post-transkriptionel undertrykkelse af signalvejen.
• SATB1 ned, SATB2 op/ingen signifikant ændring. Immunoblots viser et fald i onkogen SATB1 og en tendens mod en stigning i SATB2, hvilket stemmer overens med et "skift" fra en mesenkymal til en mere epitelial tilstand (EMT → MET) i 3D-sfæroider.
• Effekten er virkelig "statinlignende". Tilsætning af mevalonat (omgår HMG-CoA-reduktase-blokken) genopretter β-catenin- og SATB1-niveauerne – en klar indikation af, at den primære virkning sker via mevalonat-signalvejen.
• I levende modeller reduceres tumorer. Hos NOD-SCID-mus med subkutant injicerede CRC-celler resulterede behandling med simvastatin eller rosuvastatin i en signifikant reduktion af tumorbyrden; parallelt hermed blev SATB1 reduceret i tumorer. Forfatterne bemærker fraværet af signifikante bivirkninger.

Hvorfor er dette vigtigt?

Wnt/β-catenin-signalvejen er "tændingen" for adenomer og CRC-progression, men direkte hæmmere af signalvejens kerne er toksiske/vanskelige at implementere. Statiner, allerede kendte og billige lægemidler, er kandidater til repositionering her: de rammer indirekte Wnt, reducerer SATB1 (forbundet med en dårlig prognose) og danner tilsammen en antitumorfænotype. Dette falder sammen med teserne i tidsskriftets pressemeddelelse om statins potentiale som et supplement til eksisterende behandling og potentielt til primære/sekundære forebyggelsesstrategier i risikogrupper.

Vigtige detaljer og forbehold

• Dette er stadig præklinisk. Vi taler om cellemodeller og mus; det er for tidligt at anvende resultaterne på patienter. Randomiserede kliniske forsøg med surrogat- og "hårde" resultater er nødvendige.
• Dosering og farmakologi. Artiklen diskuterer, at in vitro-sammenligningen af 10 μM og in vivo 40 mg/kg (for simvastatin) ikke er direkte overførbar: levermetabolisme, distribution og proteinbinding reducerer den tilgængelige koncentration. Dette er vigtigt at overveje før klinisk translation.
• Er ikke alle statiner ens? Der er vist virkninger for simvastatin og rosuvastatin; forskelle inden for klassen er mulige (lipofilicitet, vævspenetration). Dette er en separat opgave til fremtidig forskning.

Hvad er det næste?

Forfatterne foreslår at teste kombinationer af statiner med kemo-/målrettet terapi til behandling af CRC, validere SATB1/SATB2 som responsmarkører og teste, om "anti-Wnt"-effekten bevares hos patienter med forskellige mutationsprofiler (APC, CTNNB1 osv.). Hvis signalerne bekræftes, vil onkologer have et tilgængeligt værktøj til at forbedre standardregimer.

Kilde: Tripathi S. et al. Statiner udviser antitumorpotentiale ved at modulere Wnt/β-catenin-signalering i kolorektal cancer. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755