RSPO2: En ny 'motor' til metastatisk prostatakræft

En ny undersøgelse har vist, at ændringer i RSPO2-genet forekommer hos en betydelig andel af patienter med metastatisk prostatakræft og er forbundet med et mere aggressivt sygdomsforløb. RSPO2 forstærker epitel-mesenkymale overgangsprogrammer (EMT), er forbundet med "androgen-uafhængige" subtyper og kan presse tumoren til at modstå hormonbehandling. Undersøgelsen blev offentliggjort i tidsskriftet Oncotarget.

Baggrund

• Hvorfor Wnt-signalering igen? Wnt/β-catenin-signalvejen er en af nøglefaktorerne bag tumorplasticitet, migration og lægemiddelresistens. R-spondin-familieproteiner (RSPO1-4) forstærker Wnt-signalet via LGR4/5/6-receptorer ved at undertrykke E3-ligaserne RNF43/ZNRF3 og derved "bevare" Wnt-receptorer på membranen; RSPO er blevet beskrevet som havende både LGR-afhængige og alternative signalforstærkningsmekanismer. Dette gør RSPO til lovende onkogene modulatorer.
• I prostata er "core Wnt"-mutationer sjældne, hvilket tyder på, at bypass-veje er på spil. Direkte CTNNB1 (β-catenin)-mutationer i prostatakræft er historisk set kun blevet fundet i ~5% af tumorer; APC-ændringer er heller ikke dominerende. Derfor interessen for Wnt-"tilføjelser" - såsom RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 - der kan aktivere signalvejen uden klassiske mutationer.
• Klinisk kontekst: undgåelse af androgenafhængighed. Nuværende behandling er baseret på androgenreceptor (AR)-blokade, men nogle tumorer under behandlingspres skifter til AR-uafhængige fænotyper (herunder dobbelt-negativ prostatakræft, DNPC). DNPC er karakteriseret ved skift mod Wnt/β-catenin, HGF/MET og FGF/MAPK - dette er forbundet med metastase og resistens.
• Hvorfor RSPO2 er i søgelyset: Nye analyser af store kohorter af metastatisk prostatakræft har sammenlignet RSPO-familien direkte. Det viser sig, at RSPO2-ændringer er mere almindelige end andre RSPO'er og nogle Wnt-knuder, og at de er forbundet med et mere aggressivt forløb – hvilket gør RSPO2 til en kandidat til at fremme progression. Disse fund er beskrevet i den originale Oncotarget- artikel og gengivet i News-Medical.
• Terapeutiske implikationer og begrænsninger i feltet. Ideen om at målrette Wnt/RSPO ser attraktiv ud (f.eks. PORCN-hæmmere som WNT974/LGK974 eller antistoffer mod Frizzled), men kliniske forsøg har ofte været begrænset af toksicitet (herunder knoglehændelser) og snævre terapeutiske vinduer - dette presser os til at søge efter flere "spot"-noder, såsom RSPO2.
• Grundlæggende grundlag for lægemiddeldesign. Nyere strukturelt arbejde på LGR4-RSPO2-ZNRF3 viser, hvordan komplekserne omarrangerer konformationer og frigiver Wnt-signalering, hvilket giver molekylære spor til design af antistoffer/inhibitorer mod RSPO-modulet.

Hvad gjorde de?

Forskerne analyserede store genomiske kohorter af primær og metastatisk prostatakræft (inklusive SU2C-2019) og sammenlignede fire medlemmer af R-spondin-familien (RSPO1/2/3/4) med nøglekomponenter i Wnt/β-catenin-signalvejen (APC, CTNNB1). De testede derefter effekten af RSPO2 i laboratoriemodeller: ekspression af signalveje, proliferation, EMT-markørgener samt strukturelle forskelle i RSPO2-proteinet fra andre R-spondiner.

Nøgleresultater

• RSPO2 er det hyppigst ændrede familiemedlem. Ved metastatisk prostatakræft blev RSPO2-amplifikation fundet hos cirka 22% af SU2C-patienter, hvilket er højere end hyppigheden af CTNNB1-ændringer og sammenligneligt/højere end APC. Samlet set er RSPO2 det hyppigst ændrede familiemedlem på tværs af 16 datasæt.
• Dårligere overlevelse og "maligne" træk. Bærere af RSPO2-amplifikation havde mere ugunstige parametre (sygdoms-/progressionsfri overlevelse), højere TMB og aneuploidi; RSPO2-amplifikationer var mere almindelige i metastaser end i primære tumorer.
• Udløser "migrationstilstanden". I cellemodeller forstærkede overekspression af RSPO2 EMT-signalvejen og transkriptionsfaktorerne ZEB1/ZEB2/TWIST1; denne effekt blev ikke observeret med overekspression af CTNNB1 under de samme betingelser.
• Skift fra AR-afhængighed. Ifølge transkriptomiske data var RSPO2 negativt korreleret med androgenreceptor (AR) aktivitet og markører for AR-subtyper og omvendt positivt korreleret med signalering og faktorer, der er karakteristiske for den "dobbelt negative" subtype (DNPC), som ikke er afhængig af AR og ofte er forbundet med behandlingsresistens.

Hvorfor er dette vigtigt?

Behandling af metastatisk prostatakræft har i årtier været bygget op omkring androgenreceptorblokade. Men nogle tumorer udvikler AR-uafhængig adfærd (herunder DNPC), hvor alternative pathways (FGF/MAPK, Wnt osv.) spiller den ledende rolle - det er disse tilfælde, der reagerer dårligere på standard antiandrogener. Det nye arbejde tilføjer RSPO2 til listen over potentielle drivkræftfaktorer for dette skift og forklarer, hvorfor sygdommen bliver mere migrerende og resistent over for behandling hos nogle patienter.

Lidt kontekst: hvad er RSPO

R-spondinproteiner (RSPO1-4) er udskilte modulatorer af Wnt-signalvejen: via LGR4/5/6-receptorer og ZNRF3/RNF43-ligaser øger de tilgængeligheden af Wnt-receptorer på membranen og forstærker derved β-catenin-signalering. RSPO2/RSPO3 betragtes som de mest aktive og kan virke selv uden for den klassiske LGR-afhængige mekanisme. Inden for onkologi er RSPO-omlejringer og overekspression blevet beskrevet i flere tumortyper.

Hvad kan dette give patienterne?

• Nyt mål. RSPO2 er et udskilt protein; forfatterne angiver eksplicit, at blokerende antistoffer eller lignende lægemidler potentielt er nyttige til at undertrykke RSPO2-afhængige tumorer og kan supplere/erstatte Wnt-målrettede tilgange, som stadig er begrænsede.
• Stratificeringsbiomarkør. RSPO2-amplifikation/overbelastning kan hjælpe med at identificere patienter med risiko for AR-uafhængigt forløb, hvor alternative kombinationer og tættere monitorering bør overvejes tidligere. Dette kræver klinisk validering.

Begrænsninger

Dette er primært associationsanalyse i store kohorter plus in vitro-eksperimenter. Arbejdet skal stadig testes klinisk: i hvilken grad RSPO2-undertrykkelse rent faktisk forbedrer overlevelsen, og hvordan man sikkert kan målrette denne node hos mennesker.

Kilder: Oncotargets primære artikel (udgivet 25. juli 2025) og nyhedsartikel (11. august 2025); gennemgang af RSPO's rolle i onkologi; materialer om undertypen af AR-uafhængig/DNPC-prostatakræft. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758