Resveratrol vs. Alzheimers: Hvad kliniske forsøg virkelig viser

Nutrients har offentliggjort en gennemgang af kliniske data om resveratrol , en polyphenol fra druer og rødvin, ved Alzheimers sygdom. Resultaterne er forsigtigt optimistiske: I små randomiserede studier ændrede høje doser af resveratrol nogle markører for sygdommen og understøttede daglig aktivitet, men der er endnu ingen klare beviser for forbedring af hukommelsen. Den største hindring er molekylets meget lave biotilgængelighed (det nedbrydes hurtigt og udskilles), hvilket er grunden til, at klinikken måtte give gram af stoffet om dagen. Forskere foreslår at løse dette problem med nye former for levering (nanopartikler, "næse-til-hjerne" osv.).

Baggrund

• Alzheimers kontekst: Selv med fremkomsten af anti-Aβ-antistoffer har vi stadig få midler, der kan bremse hukommelses- og funktionsnedgangen betydeligt i et bredt accepteret miljø. Der søges sikre, multi-målrettede supplementer til standardbehandling - kandidater, der samtidig dæmper neuroinflammation, forbedrer Aβ-clearance og påvirker neuronal metabolisme.
• Hvorfor resveratrol? Det er en polyphenol fra druer/rødvin med en rig præklinisk historie: den aktiverer SIRT1/AMPK, forbedrer autofagi og proteinforarbejdning, flytter Aβ-balancen mod udnyttelse, reducerer mikroglial inflammation (NF-κB/STAT) og påvirker Tau-fosforylering. Det vil sige, at den rammer flere patogenesens noder på én gang - en sjælden egenskab for "små molekyler".
• Den primære flaskehals er farmakokinetikken. Resveratrol absorberes dårligt og konjugeres hurtigt (glucuronider/sulfater), så i klinikken var det nødvendigt at anvende høje doser (i alt gram/dag) for at opnå spor i cerebrospinalvæsken og hjernen. Derfor interessen for nanoformer, co-krystaller, intranasal levering "næse-til-hjerne", promolekyler og kombinationer med absorptionsforstærkere.
• Hvad kliniske forsøg allerede har vist. Små RCT'er hos patienter med astma har rapporteret:
  • ændringer i biomarkører (f.eks. plasma/CSF Aβ40-baner, matrixmetalloproteinaser, inflammatoriske markører)
  • beskeden støtte til daglige aktiviteter (ADL),
  • men uden vedvarende forbedring af hukommelsen på standard kognitive skalaer.
    Sikkerhedsprofilen er generelt acceptabel, men gastrointestinale bivirkninger og vægttab er almindelige ved høje doser.
• Hvorfor der stadig er behov for anmeldelser. Studier er forskellige i doser, varigheder, formuleringer og endepunkter; metaanalyser opdeles ofte i heterogenitet. Systematisering af kliniske data hjælper os med at forstå, hvor signalet er mest plausibelt (doser, varigheder ≥6-12 måneder, tidlige stadier, kombination med forbedret levering), og hvor vi skal gå hen næste gang i forsøgsdesignet.
• Anvendelsesgrænser i dag. Resveratrol er ikke en "pille mod demens": det er i øjeblikket en kandidat til komplementær terapi med biomarkøreffekter og begrænsede kliniske signaler. Selvmedicinering med kosttilskud er en risiko på grund af ikke-standardiserede doser og renhed; eventuelle kosttilskud bør drøftes med en læge (lægemiddelinteraktioner, samtidige sygdomme).

Hvad fandt de præcist?

• I en metaanalyse af 5 kliniske forsøg (n=271) hos patienter med Alzheimers forbedrede resveratrol ADAS-ADL (Activities of Daily Living Scale) og øgede Aβ40-niveauerne i plasma og cerebrospinalvæske, en effekt der fortolkes som en mulig ændring i amyloidmetabolismen. MMSE (gross cognitive scale), Aβ42 og MRI-hjernevolumen ændrede sig dog ikke signifikant; sikkerhedsprofilen var ikke forskellig fra placebo.
• I et skelsættende fase 2 RCT (Georgetown, 119 personer, 52 uger; op til 2 g/dag) trængte lægemidlet ind i centralnervesystemet, ændrede Aβ40-banen (faldt mere med placebo end med resveratrol) og blev ledsaget af et større fald i hjernevolumen – fortolket af forfatterne som en mulig fjernelse af neuroinflammatorisk ødem snarere end en "krympning" af neuroner. Almindelige bivirkninger er kvalme, diarré og vægttab. Der blev ikke vist nogen klar forbedring af hukommelsen.
• Post-hoc-analyse af det samme projekt viste et fald i MMP-9 i cerebrospinalvæsken og ændringer i immunmarkører, hvilket stemmer overens med den antiinflammatoriske effekt af resveratrol og aktiveringen af SIRT1. Klinisk er der et tegn på et mindre fald i daglig funktion og MMSE (statistisk styrke er begrænset).

Hvordan det "virker" ifølge moderne data

Resveratrol er et multi-target molekyle. I humane modeller og biomaterialer:

• Undertrykker mikroglial inflammation (TLR4/NF-κB/STAT),
• Ændrer amyloidbalancen: den "nedskærer" ikke så meget dens produktion, men forbedrer intracellulær udnyttelse og autofagi (herunder via TyrRS → PARP1 → SIRT1-forbindelsen).
• Påvirker Tau (via PP2A/GSK-3β),
• Påvirker PI3K/Akt-, Wnt- og SIRT1-signalvejene og understøtter neuronal overlevelse og neurogenese. Men – en vigtig bemærkning – disse mekanismer er mere synlige in vitro og hos dyr end i store kliniske effekter hos mennesker.

Hovedproblemet er at "kaste" molekylet til hjernen

Resveratrol absorberes dårligt og metaboliseres hurtigt, så studierne måtte bruge gramdoser (f.eks. er 1 g to gange dagligt omtrent "ækvivalent" til... tusindvis af flasker vin, naturligvis en rent teoretisk beregning). Gennemgangen diskuterer måder at omgå dette problem på: nanoformuleringer, cyclodextriner, intranasal "næse-til-hjerne"-afgivelse, hybrider med andre molekyler. Dette kan reducere doserne og øge chancen for klinisk fordel.

Hvad betyder dette for patienten og familien?

• Det er ikke en "demenspille". Indtil videre har resveratrol vist biomarkørskift og beskedne funktionelle effekter i små stikprøver uden ensartet hukommelsesforbedring. Store, veldesignede forsøg med moderne leveringsmetoder er nødvendige.
• Sikkerheden er generelt acceptabel, men høje doser forårsager gastrointestinale bivirkninger og vægttab. Selvmedicinering med kosttilskud "fra internettet" er en dårlig idé: sammensætningen og doseringen i kosttilskud er ikke standardiseret. Diskuter eventuelle kosttilskud med din læge.
• Et logisk anvendelsessted, hvis det bekræftes, er som et supplement til basal terapi i de tidlige stadier med fokus på biomarkører (cerebrospinalvæske/plasma Aβ, inflammation) og tolerabilitet. Parallelt hermed er der forsøg i gang på at "opgradere" resveratrol i sig selv - fra derivater til kombinationer (resveratrol + curcumin + quercetin osv.).

Hvorfor historien ikke handler om at "tage et glas rødvin"

De doser, der anvendes i kliniske forsøg, er størrelsesordener højere end hvad der kan opnås fra mad/vin. I en populær forklaring bemærkede forskerne, at den daglige dosis i det randomiserede kontrollerede forsøg kan sammenlignes med indholdet af omkring 1.000 flasker rødvin - en metafor, der understreger forskellen mellem "kost" og "medicinsk dosis". Forsøg ikke at forkæle dig selv med vin - det er skadeligt og ubrugeligt for hjernen.

Hvad er det næste?

På dagsordenen er randomiserede forsøg med forbedret levering (intranasale former, nanosystemer), omhyggelig patientstratificering og solide kliniske endepunkter (ikke kun markører). Derudover arbejdes der med resveratrol-derivater, der tager dets gavnlige "multi-target"-egenskaber, men undgår de farmakokinetiske "faldgruber".

Kilde: Gennemgang af Resveratrol som et terapeutisk middel ved Alzheimers sygdom: Evidens fra kliniske studier ( Nutrients, 2025). https://doi.org/10.3390/nu17152557