Mekanismen for omdannelse af "godt" lipoprotein til "dårligt" lipoprotein er blevet belyst

Amerikanske forskere fra Lawrence Berkeley National Laboratory har endelig fundet ud af, hvordan kolesterolestertransferproteinet (CETP) sikrer overførslen af kolesterol fra "gode" højdensitetslipoproteiner (HDL'er ) til "dårlige" lavdensitetslipoproteiner (LDL'er). Dette åbner op for nye måder at designe sikrere og mere effektive næste generations CETP-hæmmere, der kan forhindre udviklingen af hjerte-kar-sygdomme.

(1) CETP trænger ind i HDL. (2) Dannelse af porer i begge ender af CETP. (3) Porerne passer sammen med et hulrum i CETP og danner en kanal til kolesteroloverførsel, (4) hvilket resulterer i et fald i HDL-størrelse. (Illustration af Gang Ren/Berkeley Lab.)

Holdet, der først registrerede en strukturel repræsentation af CETP's interaktioner med HDL'er og LDL'er, ledes af Gan Ren, en elektronmikroskopi-specialist og materialefysiker ved Lawrence Berkeley National Laboratory. Hendes strukturelle kortlægninger og strukturanalyse understøtter hypotesen om, at kolesterol overføres fra HDL'er til LDL'er via en tunnel gennem midten af CETP-molekylet.

Ifølge forskerne er CETP et lille (53 kDa), asymmetrisk molekyle, der ligner en banan, med et kileformet N-terminalt domæne og et sfærisk C-terminalt domæne. Forskerne fandt ud af, at N-terminalen penetrerer HDL, mens C-terminalen interagerer med LDL. Strukturanalyse tillod dem at antage, at denne tredobbelte interaktion er i stand til at generere en kraft, der vrider terminalerne og danner porer i begge ender af CETP. Porerne passer til gengæld sammen med et centralt hulrum i CETP-molekylet og danner en tunnel, der fungerer som en slags akvædukt for bevægelsen af kolesterol fra HDL.

Resultaterne af arbejdet blev offentliggjort i tidsskriftet Nature Chemical Biology.

Hjerte-kar-sygdomme (primært åreforkalkning) er fortsat den hyppigste årsag til tidlig død i USA og på verdensplan. Forhøjet LDL-kolesterol og/eller nedsat HDL-kolesterol i blodplasma er på sin side de vigtigste risikofaktorer for udvikling af hjertesvigt. Derfor er udviklingen af effektive CETP-hæmmere blevet en meget populær farmakologisk tilgang til behandling af hjerte-kar-sygdomme. Trods den største kliniske interesse for CETP var der indtil nu kun lidt viden om mekanismen for kolesteroloverførsel mellem lipoproteiner. Selv hvordan CETP præcist binder sig til disse lipoproteiner, forblev uklart.

Hr. Ren forklarer, at det er meget vanskeligt at studere mekanismerne bag CETP ved hjælp af standard strukturelle billeddannelsesmetoder, da interaktioner med CETP ændrer størrelsen, formen og endda sammensætningen af lipoproteiner, især HDL. Hans gruppe var i stand til at opnå dette ved hjælp af en metode kaldet negativ kontrastelektronmikroskopi, en optimeret protokol, som han og hans kolleger udviklede til at afbilde, hvordan CETP interagerer med sfæriske partikler af HDL og LDL. En særlig teknik til behandling af de resulterende billeder gjorde det muligt at skabe en tredimensionel rekonstruktion af CETP-molekylet og CETP-HDL-adduktet. Modellering af systemets dynamik gjorde det muligt at beregne CETP's molekylære mobilitet og forudsige ændringer forbundet med kolesteroloverførsel.

Ifølge Gan Ren beskriver den skabte model den mekanisme, hvorved kolesteroloverførsel finder sted. Dette er i sandhed et vigtigt skridt i retning af rationelt design af næste generations CETP-hæmmere til behandling af hjerte-kar-sygdomme.