Mani og depression 'markerer' hjernen forskelligt: Toårig MR-opfølgning ved bipolar lidelse

Gentagne episoder med bipolar lidelse efterlader forskellige spor i hjernestrukturen - og dette er synligt efter blot to år. Tyske forskere fra FOR2107-konsortiet fulgte 124 deltagere (62 patienter med bipolar lidelse og 62 raske kontrolpersoner) og viste, at mængden af grå substans i den højre ydre del af lillehjernen under gentagne depressive episoder øges, hvorimod den hos patienter uden tilbagefald i samme periode snarere falder. Jo længere patienten har haft mani tidligere, desto mere udtalt er faldet i volumen under den efterfølgende remission. Forfatterne fortolker dette som en dynamik af "inflammation → restaurering/produktion af glia → derefter overdreven beskæring af synapser" - og dermed forenes de forskellige resultater fra tidligere undersøgelser. Undersøgelsen blev offentliggjort i Neuropsychopharmacology.

Baggrund

Bipolar lidelse (BD) er en cyklisk sygdom med tilbagevendende episoder af mani/hypomani og depression. I løbet af de sidste to årtier har neuroimaging gentagne gange vist, at sygdommen er forbundet med strukturelle og funktionelle ændringer i emotionelle reguleringsnetværk (præfrontal cortex, cingulære cortex, amygdala, thalamus). Billedet for grå substans er dog stadig modstridende: i nogle undersøgelser findes et fald i volumen, i andre - en stigning eller "nul" forskelle. Der er både metodologiske og biologiske årsager til dette.

For det første var de fleste tidlige studier tværsnitsstudier: et enkelt billede på et "tilfældigt" punkt i hjernens bane. Men hjernen ved bipolar lidelse er dynamisk: episoder og remissioner ledsages af bølgelignende ændringer, fra inflammatorisk hævelse og glialaktivering til efterfølgende synaptisk beskæring og omkobling. For det andet "slør" resultaterne heterogenitet: forskellige faser (mani vs. depression), sygdomsvarighed, episodebyrde, komorbide lidelser, farmakoterapi og endda scanner/protokolforskelle. Så den samme region i to forskellige prøver kan se "større" eller "mindre" ud, afhængigt af hvornår og hos hvem vi måler.

En tredje vigtig aktør er neuroinflammation. Lavniveau-inflammatoriske markører (f.eks. hsCRP) og mikroglial aktivitet er forbundet med faserne og sværhedsgraden af bipolar lidelse hos nogle patienter. Dette antyder en neuroprogressionsmodel: hver episode efterlader et kumulativt spor (inflammation → glial respons → netværksombygning), og det er episodernes hyppighed/polaritet, der kan forklare de divergerende strukturelle fund.

På baggrund af interessen for kortikal-limbiske kredsløb vender lillehjernen gradvist tilbage. Den er ikke kun involveret i motoriske færdigheder, men også i kognitiv-affektiv regulering (cerebellar-præfrontale loops). I humørstudier blev ændringer i lillehjernen beskrevet fragmentarisk uden at tage højde for episodernes fase og historik, hvorfor deres rolle forblev undervurderet.

Derfor logikken bag nuværende longitudinelle studier: at bevæge sig væk fra en "snit-og-snit"-metode til forløb med gentagne MR-scanninger over 1-3 år; omhyggeligt adskille patienter efter tilstedeværelsen af tilbagefald og deres polaritet mellem besøg; tage hensyn til den historiske "byrde" (hvor meget tid der tidligere blev brugt i mani/depression); tilføje inflammatoriske markører og harmonisere data mellem centre. Dette design giver os mulighed for at se præcis, hvordan episoder "markerer" hjernen i tid, og hvorfor mani og depression kan efterlade forskellige strukturelle aftryk.

Hvad gjorde de?

• Vi rekrutterede 124 personer i alderen 20-62 år (1:1 - bipolare patienter og raske kontrolpersoner), to 3T MR-besøg med et interval på ~2,2 år; voxelbaseret morfometri (SPM12/CAT12) og ComBat-dataharmonisering blev anvendt.
• Patienter med bipolar lidelse blev opdelt i grupper med tilbagefald (mindst én episode, manisk eller depressiv, blev observeret over et toårigt interval) og uden tilbagefald, og blev sammenlignet med kontrolgruppen.
• Derudover forbandt vi dynamikken i grå substans med den kliniske historie af episoder før baseline-punktet, samt med baseline hsCRP-niveauet som en markør for lavgradig inflammation. Vi kontrollerede for medicin, komorbiditeter, hospitalsindlæggelser, ændringer i symptomer og funktionsskalaer.

Hovedsignalet var lokaliseret i den højre ydre del af lillehjernen. Forfatterne foreslår at betragte banen som U-formet: under/kort efter depression - en stigning i grå substans (mulig glialreaktion og ødem på baggrund af inflammation), i stabil remission - et fald (sandsynligvis beskæring af synapser og "restrukturering" af netværket), og tidligere maniske episoder "satte" et stejlere fald.

Vigtigste resultater i tal og fakta

• Depressive tilbagefald ↔ GMV-stigning: flere depressive episoder pr. interval - mere stigning i grå substans i højre ydre lillehjerne.
• Ingen tilbagefald ↔ GMV-fald: hos patienter, der havde været episodefri i to år, faldt volumenet i denne region mere, hvis de havde oplevet mani i en længere periode før inklusion (ρ = -0,59; p = 0,012).
• Inflammatorisk fingeraftryk: Højere hsCRP ved baseline forudsagde større GMV-forøgelse i lillehjernen hos BD-patienter (β = 0,35; p = 0,043), hvilket stemmer overens med hypotesen om en rolle for neuroinflammation.
• Ikke et artefakt af behandling og sværhedsgrad: associationer blev ikke forklaret af hospitalsindlæggelser, medicin/medicinbyrde, symptomdynamik (HAM-D, YMRS), GAF, BMI, familiær risiko og psykiatriske komorbiditeter.
• Årsagen ligger mere i episoderne end i "startanatomien": der var ingen tværsnitsforskelle i GMV mellem grupperne ved start og mål – det er banen mellem T1 og T2, der er vigtig.

Hvorfor er dette relevant? Litteraturen om bipolar lidelse viser stigninger, fald og "nul" i grå substans, afhængigt af MR-scanningens fase. Det aktuelle arbejde viser, at polaritet (mani vs. depression), tid siden den sidste episode og inflammatorisk baggrund bestemmer forskellige retninger af strukturelle ændringer. Dette forstærker konceptet om neuroprogression ved bipolar lidelse: episoder efterlader kumulative, men potentielt reversible aftryk, især i lillehjernen, et knudepunkt, der ikke kun er involveret i motorisk funktion, men også i regulering af følelser/kognition.

Hvad kan dette ændre i praksis?

• Overvågning langs forløbet, ikke på et "udsnit": hos patienter med hyppige depressive tilbagefald og/eller høj hsCRP giver det mening at overvåge dynamikken og ikke blot engangs-MR-indikatorer.
• Strategien mod tilbagefald er en prioritet: forebyggelse af både depressive og maniske episoder kan dæmme op for den ugunstige grå substans-"udsving". (Dette er klinisk logik, der kræver direkte testning.)
• Inflammatorisk tracker: hsCRP kan blive en simpel stratificeringsmarkør for risiko for "strukturel reaktivitet" - en kandidat til personlig overvågning.

Hvordan passer dette ind i lidelsens biologi?

• Under depression er glial aktivering og "ødematøs" volumenforøgelse sandsynlig (energi- og immunomkostninger til vedligeholdelse af netværket).
• I remission fører "omstrukturering" og øget synaptisk beskæring til et fald i volumen, især hvis der var en historie med langvarig mani.
• Dette U-mønster er med til at forklare, hvorfor tidligere undersøgelser har givet modstridende resultater: det hele afhænger af, hvornår langs kurven billedet tages.

Begrænsninger

• Stikprøvestørrelsen er moderat (n=124), to centre; effekten er lokal (højre ydre lillehjerne), generalisering til andre regioner og populationer kræver bekræftelse.
• Dette er sammenhænge, ikke årsagssammenhænge; selvom behandling og sværhedsgrad af virkninger kontrolleres omhyggeligt, kan underliggende faktorer ikke fuldstændigt udelukkes.
• De funktionelle konsekvenser af cerebellare ændringer (hvordan de påvirker symptomer/adfærd) blev ikke undersøgt - en opgave for fremtidige observationsbølger.

Hvor skal vi hen næste gang

• Forbind anatomi med funktion: tilføj kognitive og affektive tests/neuroimaging-paradigmer, der vurderer cerebellar-præfrontale kredsløb.
• Længere MR-serier: tre eller flere tidspunkter for at indfange "pukkelen" og "dalen" i U-banen mere detaljeret.
• Inflammatorisk biologi: udvid panelet af markører (cytokiner, blodtranskriptomer), sammenlign med dynamikken i volumen og hyppigheden af tilbagefald.

Konklusion

Ved bipolar lidelse "ånder" hjernen strukturelt forskelligt efter depression og mani: depressioner er forbundet med en midlertidig stigning i cerebellar grå substans (sandsynligvis på grund af en inflammatorisk reaktion), og langvarig tidligere mani er forbundet med et fald i den under remission; nøglen til fortolkning er at se på forløbet, ikke på et enkelt øjebliksbillede.

Kilde: Thomas-Odenthal F. et al. Differentiel indvirkning af manisk versus depressiv episodegenoplivning på longitudinelle ændringer i grå substansvolumen ved bipolar lidelse. Neuropsychopharmacology, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x