Interferens-RNA sænker sikkert og effektivt kolesterol- og triglyceridniveauet i blodet

Small interfering RNA (siRNA), en eksperimentel terapi, der hæmmer et gen involveret i lipoproteinmetabolisme, har i et klinisk forsøg ledet af forskere fra Mount Sinai vist sig at reducere niveauet af forskellige typer kolesterol og triglycerider signifikant hos personer med blandet hyperlipidæmi, en tilstand, hvor fedt ophobes i blodet.

Ud over at give positive resultater i kliniske forsøg med hensyn til sikkerhed og effekt, har forskere fra Mount Sinai fundet ud af, at en RNA-interferens (RNAi)-behandling kaldet zodasiran kan være en lovende mulighed for markant at sænke niveauet af en række aterogene lipoproteiner, samtidig med at det kræver mindre hyppig dosering end traditionelle behandlinger. Resultaterne blev præsenteret som et klinisk forsøg i sen fase på den europæiske kongres om åreforkalkning i Lyon, Frankrig, og samtidig offentliggjort i The New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) er rettet mod et specifikt gen, der udtrykkes i hepatocytter, kendt som angiopoietin-lignende protein 3 (ANGPTL3), som spiller en rolle i reguleringen af niveauet af lavdensitetslipoprotein (LDL), ikke-HDL-kolesterol (et mål for alt det "dårlige" kolesterol i blodet, inklusive LDL) og triglycerider. Forskellige undersøgelser har identificeret disse forbindelser som værende med en øget risiko for aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom.

"Vores undersøgelse repræsenterer et af de første forsøg med en ANGPTL3 RNA-hæmmer med fordelene ved langvarig gendæmpning og sjælden dosering," sagde hovedforfatteren af undersøgelsen, Robert Rosenson, MD, professor i medicin (kardiologi) ved Icahn School of Medicine på Mount Sinai og direktør for lipider og metabolisme ved Mount Sinai Health System.

"For patienter med blandet hyperlipidæmi og vedvarende forhøjet LDL- og ikke-HDL-kolesterol kan zodasiran udvide mulighederne for at sænke 'dårligt' kolesterol ud over traditionelle behandlinger såsom statiner, hvilket potentielt kan føre til mere gunstige resultater for patienterne."

Blandet hyperlipidæmi er karakteriseret ved en ophobning af fedtstoffer i blodet og er ofte arvelig. Personer med denne tilstand kan være overvægtige og mere tilbøjelige til at have prædiabetes eller diabetes.

I et globalt fase 2b-forsøg (kendt som ARCHES-2) med 204 patienter med blandet hyperlipidæmi, der fik zodasiran (50, 100 og 200 mg) og standardbehandling inklusive statiner, observerede forskerne signifikante reduktioner i alle lipidparametre.

Dette omfattede en reduktion i triglycerider på 54-74 % sammenlignet med placebo, LDL-kolesterol med 20 %, ikke-HDL-kolesterol med 36 % og restkolesterol med 73-82 %. Restkolesterol måler mængden af "resterende" eller resterende lipoprotein-partikler med meget lav densitet (VLDL). Det måles ved at lægge HDL og LDL sammen og trække denne sum fra en persons samlede kolesterol.

Det er særligt vigtigt at reducere restkolesterol, fordi disse rester kan indeholde op til fire gange mere kolesterol pr. partikel end LDL. Derudover har tidligere undersøgelser vist en sammenhæng mellem forhøjede restkolesterolniveauer og en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme.

Forskerne på Mount Sinai fremsatte en hypotese om, at størrelsen af reduktionen i restkolesterol set med zodasiran i deres undersøgelse, baseret på tidligere genetiske undersøgelser, kunne resultere i en 20% reduktion i tilbagevendende større hjertehændelser.

ARCHES-2-studiet viste også, at zodasiran var effektivt til at reducere apolipoprotein B, et lipidtransportprotein i kroppen, der i høje niveauer er forbundet med en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme.

"I modsætning til fibrater og fiskeolie sænker zodasiran apolipoprotein B og kan derfor være en mere lovende potentiel behandling til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser," bemærker Dr. Rosenson.

Resultaterne af dette studie hos patienter med blandet hyperlipidæmi bygger på tidligere forsøg på at modulere ANGPTL3 ved hjælp af evinacumab, et fuldt humant monoklonalt antistof mod ANGPTL3-proteinet, der er godkendt af den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) til behandling af patienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi (HoFH).

"Vi mener," understreger Dr. Rosenson, "at baseret på disse lovende resultater er der behov for yderligere undersøgelser for at fastslå potentialet af zodasiran, et forsøgslægemiddel, til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser hos en bred vifte af patienter gennem en enkelt behandling, der er rettet mod alle lipoproteinfraktioner."