Interferens-RNA reducerer sikkert og effektivt blodets kolesterol- og triglyceridniveauer

Små interfererende RNA (siRNA), en eksperimentel terapi, der hæmmer et gen involveret i lipoproteinmetabolisme, viste i et klinisk forsøg udført af Mount Sinai-forskere at reducere niveauet af forskellige typer kolesterol og triglycerider hos mennesker med blandet hyperlipidæmi, en tilstand forbundet med, hvor fedtstoffer ophobes i blodet.

Ud over at tilskynde til foreløbige sikkerheds- og effektivitetsresultater i kliniske forsøg har Mount Sinai-forskere fundet ud af, at en RNA-interferens (RNAi)-baseret terapi kaldet zodasiran kan være en lovende mulighed for betydeligt at reducere niveauet af en række atherogene lipoproteiner, hvilket kræver Dette kræver mindre hyppig dosering sammenlignet med traditionelle behandlinger. Resultaterne blev præsenteret som et sent klinisk studie på den europæiske kongres om åreforkalkning i Lyon, Frankrig, og blev samtidig offentliggjort i The New England Journal of Medicine.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) retter sig mod et specifikt gen udtrykt i hepatocytter kendt som angiopoietin-lignende protein 3 (ANGPTL3), som spiller en rolle i reguleringen af niveauer af low-density lipoprotein (LDL), non-HDL kolesterol (et mål for alt "dårligt" kolesterol) i blodet, inklusive LDL) og triglycerider. Forskellige undersøgelser har identificeret, at disse komponenter øger risikoen for aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom.

"Vores undersøgelse repræsenterer et af de første forsøg med en RNA-hæmmer for ANGPTL3 med fordelene ved langvarig gendæmpning og sjælden dosering," siger hovedforfatter af studiet Robert Rosenson, MD, professor i medicin (kardiologi) ved Mount Icahn School of Medicin. Sinai og direktør for Lipider og Metabolisme ved Mount Sinai Health System.

"For patienter med blandet hyperlipidæmi og vedvarende forhøjede niveauer af LDL-kolesterol og non-HDL-kolesterol, kan zodasiran udvide evnen til at sænke 'dårligt' kolesterol ud over traditionelle behandlinger såsom statiner, hvilket potentielt kan føre til mere gunstige patientresultater."

Blandet hyperlipidæmi er karakteriseret ved ophobning af fedtstoffer i blodet og er ofte en arvelig sygdom. Mennesker med denne tilstand kan være overvægtige og mere tilbøjelige til at have prædiabetes eller diabetes.

I et globalt fase 2b-forsøg (kendt som ARCHES-2), der involverede 204 patienter med blandet hyperlipidæmi behandlet med zodasiran (50, 100 og 200 mg) og standardbehandling inklusive et statin, observerede efterforskerne signifikante reduktioner i alle lipidparametre.

Dette inkluderede reduktioner i triglycerider med 54-74 % sammenlignet med placebo, LDL-kolesterol med op til 20 %, non-HDL-kolesterol med 36 % og restkolesterol med 73-82 %. Resterende kolesterol måler mængden af "rester" eller resterende meget lavdensitet lipoprotein (VLDL) partikler. Det måles ved at tilføje HDL og LDL og trække denne sum fra individets samlede kolesterol.

Reduktion af restkolesterol er især vigtigt, fordi disse rester kan indeholde op til fire gange mere kolesterol pr. Partikel end LDL. Derudover har tidligere undersøgelser vist en sammenhæng mellem forhøjede niveauer af resterende kolesterol og en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme.

Forskerne fra Mount Sinai foreslog, at på baggrund af tidligere genetiske undersøgelser kunne størrelsen af reduktionen i resterende kolesterol set af zodasiran i deres undersøgelse føre til en 20 % reduktion af tilbagevendende større hjertehændelser.

ARCHES-2-undersøgelsen fandt også, at zodasiran var effektivt til at reducere apolipoprotein B, et lipidtransportprotein i kroppen, der i høje koncentrationer er forbundet med en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme.

"I modsætning til fibrater og fiskeolier reducerer zodasiran apolipoprotein B og kan derfor være en mere lovende potentiel terapi til at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser," bemærker Dr. Rosenson.

Resultaterne af denne undersøgelse hos patienter med blandet hyperlipidæmi bygger på tidligere bestræbelser på at modulere ANGPTL3 ved hjælp af evinacumab, et fuldt humant monoklonalt antistof mod ANGPTL3-proteinet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til behandling af patienter med homozygote familiær hyperkolesterolæmi (HoFH).

"Vi mener," understreger Dr. Rosenson, "at baseret på disse lovende resultater er der behov for yderligere forskning for at bestemme potentialet af zodasiran, et forsøgslægemiddel, der kan reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser hos en lang række patienter gennem en enkelt behandling rettet mod alle fraktioner af lipoproteiner."