Hvorfor har ikke-rygende lungekræftpatienter dårligere resultater?

Forskere fra University College London (UCL), Francis Crick Institute og AstraZeneca har opdaget årsagen til, at målrettede behandlinger af ikke-småcellet lungekræft ikke virker hos nogle patienter, især dem, der aldrig har røget.

Et studie offentliggjort i Nature Communications viser, at lungekræftceller med to specifikke genetiske mutationer har større sandsynlighed for at fordoble deres genomiske belastning, hvilket hjælper dem med at overleve behandling og udvikle resistens over for den.

I Storbritannien er lungekræft den tredje mest almindelige kræfttype og den hyppigste årsag til kræftdødsfald. Omkring 85 % af patienter med lungekræft har ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), og det er den mest almindelige type hos patienter, der aldrig har røget. Separat set er lungekræft hos "aldrig-rygere" den femte mest almindelige årsag til kræftdødsfald på verdensplan.

Den mest almindelige genetiske mutation, der findes ved ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), involverer EGFR-genet (epidermal growth factor receptor), som tillader kræftceller at vokse hurtigere. Det findes i omkring 10-15% af tilfældene af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) i Storbritannien, især hos patienter, der aldrig har røget.

Overlevelse afhænger af kræftstadiet, og kun omkring en tredjedel af patienter med stadium IV NSCLC og en EGFR-mutation overlever i tre år.

Lungekræftbehandlinger, der er rettet mod denne mutation, kendt som EGFR-hæmmere, har eksisteret i mere end 15 år. Men mens nogle patienters kræfttumorer krymper med EGFR-hæmmere, reagerer andre patienter, især dem med en yderligere mutation i p53-genet (som spiller en rolle i at undertrykke tumorer), ikke på behandlingen og har meget dårligere overlevelsesrater. Men forskere og klinikere har ikke været i stand til at forklare, hvorfor det er sådan.

For at finde svaret analyserede forskerne data fra forsøg med AstraZenecas nyeste EGFR-hæmmer, osimertinib, igen. De undersøgte baseline-scanninger og de første opfølgende scanninger taget efter flere måneders behandling hos patienter med en EGFR-mutation eller en EGFR- og p53-mutation.

Holdet sammenlignede hver tumor i scanningerne, mange flere end der blev målt i det oprindelige studie. De fandt, at hos patienter med kun EGFR-mutationer skrumpede alle tumorer som reaktion på behandlingen. Men hos patienter med begge mutationer voksede andre, mens nogle tumorer skrumpede, hvilket er tegn på hurtig resistens over for lægemidlet. Denne type respons, hvor nogle, men ikke alle områder af kræften skrumper som reaktion på lægemiddelbehandling hos en enkelt patient, er kendt som en "blandet respons", og den udgør en udfordring for onkologer, der behandler patienter med kræft.

For at undersøge, hvorfor nogle tumorer hos disse patienter var mere modtagelige for lægemiddelresistens, undersøgte teamet derefter en musemodel med både EGFR- og p53-mutationer. De fandt ud af, at inden for de resistente tumorer hos disse mus havde mange flere kræftceller fordoblet deres genomiske belastning, hvilket gav dem ekstra kopier af alle deres kromosomer.

Forskerne behandlede derefter lungekræftceller i laboratoriet, nogle med kun én EGFR-mutation og andre med begge mutationer, med en EGFR-hæmmer. De fandt ud af, at efter fem ugers eksponering for lægemidlet var en signifikant højere procentdel af celler med både den dobbelte mutation og den dobbelte genomiske byrde formeret til nye celler, der var resistente over for lægemidlet.

Professor Charles Swanton fra University College London og Francis Crick Institute udtalte: "Vi har vist, hvorfor en p53-mutation er forbundet med dårligere overlevelse hos patienter med ikke-rygende lungekræft, som er en kombination af EGFR- og p53-mutationer, der gør det muligt at duplikere genomet. Dette øger risikoen for at udvikle lægemiddelresistente celler gennem kromosominstabilitet."

Patienter med ikke-småcellet lungekræft testes allerede for EGFR- og p53-mutationer, men der findes i øjeblikket ingen standardtest til at detektere tilstedeværelsen af helgenomduplikation. Forskere undersøger allerede måder at udvikle en diagnostisk test til klinisk brug.

Dr. Crispin Highley fra University College London og onkologkonsulent ved University Hospitals London udtalte: "Når vi kan identificere patienter med EGFR- og p53-mutationer, hvis tumorer udviser helgenom-duplikationer, vil vi være i stand til at behandle disse patienter mere selektivt. Dette kan betyde mere intensiv overvågning, tidligere strålebehandling eller ablation for at målrette resistente tumorer eller tidligere brug af kombinationer af EGFR-hæmmere såsom osimertinib med andre lægemidler, herunder kemoterapi."