Hvorfor har ikke-rygende lungekræftpatienter dårligere resultater?

Forskere fra University College London (UCL), Francis Crick Institute og AstraZeneca har opdaget årsagen til, at målrettede behandlinger for ikke-småcellet lungekræft ikke virker for nogle patienter, især dem, der aldrig har røget.

Forskning offentliggjort i Nature Communications viser, at lungekræftceller med to specifikke genetiske mutationer er mere tilbøjelige til at fordoble deres genomiske belastning, hvilket hjælper dem med at overleve behandling og udvikle kræft. Dens stabilitet.

I Storbritannien er lungekræft den tredjehyppigste kræfttype og den hyppigste årsag til kræftdødsfald. Omkring 85 % af lungekræftpatienter har ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), og det er den mest almindelige type hos patienter, der aldrig har røget. Betragtet separat er lungekræft hos "aldrig-rygere" den femte hyppigste årsag til kræftdødsfald på verdensplan.

Den mest almindelige genetiske mutation fundet i NSCLC er i genet for epidermal vækstreceptor (EGFR), som tillader kræftceller at vokse hurtigere. Det findes i cirka 10-15 % af NSCLC-tilfældene i Storbritannien, især hos patienter, der aldrig har røget.

Overlevelse afhænger af kræftstadiet, og kun omkring en tredjedel af patienter med stadium IV NSCLC og en EGFR-mutation overlever tre år.

Lungekræftbehandlinger rettet mod denne mutation, kendt som EGFR-hæmmere, har været tilgængelige i mere end 15 år. Men mens nogle patienters kræfttumorer skrumper, når de bruger EGFR-hæmmere, reagerer andre patienter, især dem, der har en yderligere mutation i p53-genet (som spiller en rolle i tumorundertrykkelse), ikke på behandlingen og har meget dårligere overlevelsesrater. Men videnskabsmænd og klinikere kunne stadig ikke forklare, hvorfor dette sker.

For at finde svaret genanalyserede forskere data fra forsøg med den nyeste EGFR-hæmmer, osimertinib, udviklet af AstraZeneca. De så på baseline-scanninger og de første opfølgningsscanninger udført efter flere måneders behandling hos patienter med en EGFR-mutation eller med en EGFR- og p53-mutation.

Teamet sammenlignede hver tumor i scanninger, meget større end hvad der blev målt i den oprindelige undersøgelse. De fandt ud af, at hos patienter med kun EGFR-mutationer krympede alle tumorer som reaktion på behandling. Men hos patienter med begge mutationer, mens nogle tumorer skrumpede, voksede andre sig større, hvilket gav tegn på hurtig resistens over for lægemidlet. Denne type respons, hvor nogle, men ikke alle kræftområder skrumper ind som reaktion på lægemiddelbehandling hos en enkelt patient, er kendt som en "blandet respons" og udgør en udfordring for onkologer, der tager sig af patienter med kræft.

For at undersøge, hvorfor nogle tumorer hos disse patienter var mere modtagelige for lægemiddelresistens, studerede holdet derefter en musemodel med både EGFR- og p53-mutationer. De fandt ud af, at inde i de resistente tumorer i disse mus havde mange flere kræftceller fordoblet deres genomiske belastning, hvilket gav dem ekstra kopier af alle deres kromosomer.

Forskerne behandlede derefter lungekræftceller i laboratoriet, nogle med kun én EGFR-mutation og andre med begge mutationer, med en EGFR-hæmmer. De fandt ud af, at efter fem ugers eksponering for lægemidlet var en signifikant højere procentdel af celler med den dobbelte mutation og den dobbelte genomiske belastning udvidet til nye celler, der var resistente over for lægemidlet.

Professor Charles Swanton, fra University College London og Francis Crick Institute, sagde: "Vi har vist, hvorfor det at have en p53-mutation er forbundet med dårligere overlevelse hos patienter med ikke-ryger-relateret lungekræft, som er en kombination af EGFR og p53-mutationer, der muliggør genomduplikation. Dette øger risikoen for at udvikle lægemiddelresistente celler gennem kromosom-ustabilitet."

Patienter med ikke-småcellet lungekræft er allerede testet for EGFR- og p53-mutationer, men der er i øjeblikket ingen standardtest til at påvise tilstedeværelsen af hel-genomduplikationer. Forskere ser allerede på måder at udvikle en diagnostisk test til klinisk brug.

Dr. Crispin Highley, fra University College London og konsulent onkolog ved University Hospital London, sagde: "Når vi kan identificere patienter med EGFR- og p53-mutationer, hvis tumorer viser hele genomduplikationer, vil vi være i stand til at behandle disse patienter mere selektivt. Dette kan betyde mere intensiv overvågning, tidlig strålebehandling eller ablation for at målrette mod resistente tumorer eller tidlig brug af kombinationer af EGFR-hæmmere såsom osimertinib med andre lægemidler, herunder kemoterapi."